Odpre glavni meni

Vankomicin je glikopeptidni antibiotik, ki se uporablja v profilaksi in za zdravljenje okužb z grampozitivnimi bakterijami. Tradicionalno se je uporabljal kot zdravilo zadnje izbire, torej šele, ko je bilo zdravljenje z drugimi antibiotiki neuspešno; zaradi pojava bakterij, odpornih na vankomicin, sta to vlogo povečini prevzela linezolid in daptomicin. V Sloveniji je na tržišču pod zaščitenimi imeni Edicin, Vankomicin Billev in Vankomicin Pharma Swiss.[1]

Vankomicin
Vancomycin.svg
Sistematično (IUPAC) ime
(1S,2R,18R,19R,22S,25R,28R,40S)- 48- {[(2S,3R,4S,5S,6R)- 3- {[(2S,4S,5S,6S)- 4- amino- 5- hidroksi- 4,6- dimetiloksan- 2- il]oksi}- 4,5- dihidroksi- 6- (hidroksimetil)oksan- 2- il]oksi}- 22- (karbamoilmetil)- 5,15- dikloro- 2,18,32,35,37- pentahidroksi- 19- [(2R)- 4- metil- 2- (metilamino)pentanamido]- 20,23,26,42,44- pentaokso- 7,13- dioxa- 21,24,27,41,43- pentaazaoktaciklo[26.14.2.23,6.214,17.18,12.129,33.010,25.034,39]pentakonta- 3,5,8(48),9,11,14,16,29(45),30,32,34,36,38,46,49- pentadecen- 40- karboksilna kislina
Klinični podatki
Nosečnostna
kategorija
Način uporabei.v., peroralno
Legal status
Pravni status
  • S4 (Au), POM (UK), ℞-only (ZDA)
Farmakokinetični podatki
Biološka razpoložljivostzanemarljiva (peroralno)
Presnovaizloči se nespremenjen
Razpolovni čas4–11 ur (odrasli)
6–10 dni (odrasli, motena ledvična funkcija)
Izločanjeskozi ledvice
Identifikatorji
Številka CAS1404-90-6
Oznaka ATCA07AA09 (WHO) J01XA01
PubChemCID 14969
DrugBankDB00512
ChemSpider14253
Kemični podatki
FormulaC66H75Cl2N9O24
Mol. masa1449,3 g.mol-1
Kristalna struktura kratkega peptida L-Lys-D-Ala-D-Ala (predhodnik gradnika bakterijske celične stene, zeleno obarvan), vezanega na vankomicin (modro) z vodikovimi vezmi. Vir: Knox and Pratt in Antimicrob. Agents. Chemother., 1990 1342–1347.

Vsebina

ZgodovinaUredi

Vankomicin je leta 1953 prvi osamil Edmund Kornfeld (zaposlen pri podjetju Eli Lilly), in sicer iz prsti deževnega gozda na Borneu.[2] Organizem, ki proizvaja to molekulo, so poimenovali Amycolatopsis orientalis.[3] Prvotna indikacija vankomicina je bilo zdravljenje na penicilin odpornega Staphylococcus aureus.[3][4] Eli Lilly je učinkovino v obliki klorida sprva tržilo pod lastniškim imenom Vancocin.[4]

Vankomicin iz več razlogov ni nikoli postal zdravilo prvega izbora za zdravljenje okužb s Staphylococcus aureus:

  1. zaradi slabe biorazpoložljivosti ga je treba v večini primerov dajati intravensko;
  2. v tem času so razvili na β-laktamazo odporne polsintezne peniciline, kot je meticilin (in njegova naslednika nafcilin in kloksacilin), ki so učinkovitejši proti omenjenemu stafilokoku;
  3. pri prvotni preskušanjih zdravila so uporabljali slabo prečiščen vankomicin, ki se je izkazal za škodljivega za sluh in ledvice;[5]

Iz teh razlogov je vankomicin postal zdravilo zadnje izbire (t. i. rezervni antibiotik).

Leta 2004 je Eli Lilly prodal licenco za Vancocin ameriškemu podjetju ViroPharma, britanskemu Flynn Pharma in avstralskemu Aspen Pharmacare. V začetku 80-ih je patent za zdravilo potekel, vendar še doslej FDA na ameriškem tržišču ni odobrila nobenega generičnega zdravila.

BiosintezaUredi

 
Slika 1: Moduli in domene molekulskega združka vankomicina.

Biosinteza vankomicina poteka s pomočjo različnih neribosomskih protein-sintaz (NRPS).[6] Encimi določijo aminokislinsko zaporedje tekom njihovega združevanja v 7 modulov. Pred združitvijo aminokislin v molekulski združek se le-te modificirajo; L-tirozin se pretvori v β-hidroksiklorotirozinski (β-hTyr) in 4-hidroksifenilglicinski (HPG) ostanek. S pomočjo acetata pa nastane 3,5-dihidroksifenilglicinski obroč (3,5-DPG).[7]

 
Slika 2: Linearni heptapeptid, sestavljen iz spremenjenih aromatskih obročev.

Neribosomska sinteza peptida poteka preko nastanka ločenih modulov, ki se lahko med seboj združujejo v večjo peptidno strukturo.[8] Vsak modul značilno sestoji iz adenilacijske (A) domene, domene peptidil prenašalne beljakovine (angl. peptidyl carrier protein = PCP) ter kondenzacijske (C) ali elongacijske domene.[9][10]

Aktivirana domena A ima kot kofaktor vezan 4’fosfopantetein (ki se veže na domeno s pomočjo reakcije tiosterifikacije),[9][10] in ta kompleks se prenese do domene PCP, pri čemer se odcepi molekula AMP. Domena PCP nato uporabi vezano 4’fosfopanteteinsko prostetično skupino pri podaljševanju peptidne verige.[11] Slika 1 prikazuje organiziranost modulov v sintetizirani molekuli vankomicina. Prisotne so tudi dodatno modificirane domene, npr. epimerizacijska (E) domena, ki omogoča prehajanje enega stereoizomera aminokisline v drugega, in tioesterazna (TE) domena, ki katalizira ciklizacijo ter odcep tioestra.

 
Slika 3: Modifikacije, ki so nujne na molekuli vankomicina, da postane biološko aktiven.

Niz multiencimov (peptid-sintaza CepA, CepB in CepC) je odgovornih za združevanje posameznih peptidnih enot v heptapeptid (slika 2).

Po tvorbi linearne heptapeptidne molekule so potrebne še nadaljnje posttranslacijske modifikacije, kot so oksidativno premreženje in glikozilacija, pri čemer sodelujejo različni encimi. Šele tako nastane biološko aktivni vankomicin (slika 3).

Farmakološke in kemijske lastnostiUredi

Vankomicin je razvejan triciklični glikoziliran neribosomski peptid, ki jih s pomočjo procesa vrenja proizvajajo aktinobakterije vrste Amycolatopsis orientalis (staro ime Nocardia orientalis).

Vankomicin deluje tako, da zavre sintezo celične stene pri grampozitivnih bakterijah. Zaradi razlik v mehanizmih tvorbe celične stene in drugih dejavnikov, ki vključujejo prehajanje snovi skozi zunanjo membrano, vankomicin ni učinkovit proti gramnegativnim bakterijam (izvzemši nekatere negonokokne vrste rodu najserij).

Natančneje, vankomicin prepreči vgrajevanje N-acetilmuraminske kisline (NAM) in N-acetilglukozamina (NAG) v peptidoglikansko verigo, ki je glavni gradnik celične stene grampozitivnih bakterij.

Velike hidrofilne molekule lahko tvorijo vodikove vezi s končno D-alanin-D-alaninsko enoto NAM/NAG-peptidov. V normalnih razmerah se pri interakciji hidrofilne molekule in omenjenega dipeptidnega ostanka tvorijo interakcije na petih mestih. Pri vezavi vankomicina na D-alanin-D-alaninski konec peptida se prepreči vgradnja NAM/NAG-peptidne podnote v nastajajočo verigo.

Klinična uporabaUredi

IndikacijeUredi

Vankomicin je indiciran pri hudih, življenjsko ogrožajočih okužbah z grampozitivnimi bakterijami, ki se ne odzivajo na manj toksične antibiotike. Vankomicin se ne uporablja pri okužbah z na meticilin občutljivimi sevi Staphylococcus aureus, ker imajo prednost penicilini, kot je nafcilin.[12][13]

Zaradi povečane pojavnosti na vankomicin odpornih enterokokov je prišlo tudi do sprememb smernic za zdravljenje bolnišničnih okužb, ki jih izdaja Center za nadzor bolezni (Centers for Disease Control). Te smernice omejujejo indikacije vankomicina na:[14]

Neželeni učinkiUredi

Z namenom čim optimalnejšega izogibanja neželenim učinkom se med zdravljenjem po navadi spremljajo krvne koncentracije vankomicina.[17] Običajno se spremljata najvišja in najnižja koncentracija, v raziskovalne namene pa tudi površina pod krivuljo.[18]

Pogosta neželena učinka (pri več kot 1 % bolnikov) sta lokalna bolečina, ki je lahko huda, in/ali tromboflebitis.

Poškodbe ledvic in sluha sta bila neželena učinka, ki sta se pojavljala zlasti v začetnem obdobju uporabe vankomicina, ko so uporabljali nečisto obliko učinkovine. Ugotovili so jih v kliničnih študijah v sredi 50-ih let prejšnjega stoletja.[3][4] Kasnejše raziskave z uporabo čistejših oblik vankomicina so pokazale, da je nefrotoksičnost (škodljivost za ledvice) občasen neželeni učinek (pri 0,1 do 1 % bolnikov), pogosteje pa se pojavlja pri sočasni uporabi aminoglikozidov.[19]

Redki neželeni učinki (pri < 0,1 % bolnikov) so: anafilaksa, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem, sindrom rdečega vratu (glej spodaj), superinfekcija (nadokužba), trombocitopenija, nevtropenija, levkopenija, tinitus, omotičnost in/ali ototoksičnost (glej spodaj).[14]

Vankomicin lahko pri bolniku inducira protitelesa proti krvnim ploščicam, ki lahko vodijo v hudo trombocitopenijo in posledičnih krvavitev (floridne petehijske krvavitve, ekhimoze, vlažna purpura).[20]

OdmerjanjeUredi

Intravenska/peroralna pot uporabeUredi

Pri sistemskem zdravljenju je treba vankomicin aplicirati intravensko, saj ne prehaja stene prebavil. Gre za veliko hidrofilno molekulo, ki se slabo razporeja skozi sluznico prebavil. Edina indikacija za peroralno uporabo je psevdomembranski kolitis, saj zdravilo z zaužitjem doseže mesto okužbe v debelem črevesu. Po peroralni uporabi je koncentracija vankomicina v blatu okoli 500 µg/mL[21] (za občutljive seve C. difficile je srednja inhibitorna koncentracija ≤ 2 µg/mL[22])

Pri nenamenski uporabi se vankomicin daje tudi z inhaliranjem v obliki meglice, in sicer pri različnih okužbah zgornjih in spodnjih dihal.

Zaradi jedkosti je intravenska uporaba vankomicina s pomočjo perifernih katetrov tvegana zaradi možnosti nastanka tromboflebitisa. Ustreznejša je uporaba centralnih venskih katetrov.[23]

Sindrom rdečeličnežaUredi

Glej tudi: Rdečekožnost

Vankomicin se sme aplicirati le v razredčeni raztopini s počasnim infundiranjem v trajanju najmanj 60 minut (največja hitrost infundiranja 10 mg/minuto za odmerke > 500 mg).[14] Ta omejitev velja zaradi velike pogostnosti nastanka bolečine ali tromboflebitisa in zaradi izogibanja reakciji, imenovani sindrom rdečeličneža (tudi sindrom rdečega vratu, angl. red man syndrome ali red neck syndrome). Omenjeni sindrom se pojavi po navadi 4–10 minut po začetku infundiranja ali kmalu po njegovem zaključku; zanj stačilna sta zariplost in/ali eritematozni izpuščaj na obrazu, vratu in zgornjem trupu. Do tega odziva pride zaradi nespecifične degranulacije mastocitov in ne gre za preobčutljivostno reakcijo, posredovano z IgE. Redkeje se pojavita tudi znižan krvni tlak in angioedem. Simptome lahko ublažimo ali preprečimo z uporabo antihistaminikov, vključno z difenilhidraminom. Pri počasnem infundiranju se ti simptomi pojavijo redkeje.[24][25]

Spremljanje koncentracijUredi

Za vankomicin se predpostavlja od trajanja odvisno delovanje; protimikrobna učinkovitost je torej odvisna od časa, ko raven učinkovine presega minimalno inhibitorno koncentracijo (MIK) v tarčnem organizmu. Zato najvišje krvne vrednosti ne korelirajo z učinkovitostjo ali toksičnostjo. Spremljanje koncentracije vankomicina v krvi je potrebno v večini primerov. Potrebno je zlasti pri bolnikih, ki hkrati prejemajo aminoglikozidne učinkovine, tistih s spremenjenimi farmakokinetičnimi parametri, pri bolnikih na hemodializi, pri dolgotrajnem zdravljenju ali uporabi visokih odmerkov in pri bolnikih z motnjami delovanja ledvic. V teh primerih je treba spremljati predvsem najnižje koncentracije.[14][26][27][28]

Priporočene vrednosti so se skozi čas spreminjali. Zgodnji avtorji so priporočali najvišje koncentracije v vrednosti 30 do 40 mg/L in najnižje koncentracije 5 do 10 mg/L,[29], trenutna priporočila pa so, da najvišjih vrednosti ni treba spremljati in da morajo najnižje vrednosti pri hudih okužbah presegati vrednost 15 do 20 mg/L.[30]

ToksičnostUredi

Vankomicin so tradicionalno povezovali z nefrotoksičnostjo (škodljivost za ledvice) in ototoksičnostjo (škodljivost za ušesa), in sicer na podlagi dognanj zgodnjih raziskovalcev. Kasneje se je zaradi razširjenja MRSA v začetku 70-ih let prejšnjega stoletja uporaba vankomicina povečala, vendar niso poročali o pričakovanem številu škodljivih učinkov. To dejstvo so pripisali odstranitvi nečistot, ki so bile prisotne v zgodnejših pripravkih z vankomicinom, vendar pa teh nečistot niso nikoli specifično preizkusili na njihovo toksičnost.[3]

NefrotoksičnostUredi

Kasnejši pregledi zbranih poročil o primerih nefrotoksičnosti, povezane z vankomicinom, so pokazali, da so mnogi od teh bolnikov prejemali tudi druge nefrotoksine, predvsem aminoglikozide. Pri večini preostalih bolnikov so bili prisotni drugi zapleti ali pa je bilo navedenih premalo podatkov za ugotovitev povezave med vankomicinom in opaženimi primeri ledvične disfunkcije.

Leta 1994 je Cantu s sodelavci ugotovil, da je bila jasno dokumentirana monoterapija z vankomicinom le pri 3 od 82 primerov toksičnih učinkov, opisanih v strokovnem slovstvu.[26] Prospektivne in retrospektivne študije, ki so proučevale pojavnost z vankomicinom povezanih primerov nefrotoksičnosti, so bodisi imele znatne metodološke pomanjkljivosti ali po so prišle do variabilnih rezultatov. Metodološko najzaneslivejše raziskave so pokazale, da je pojavnost nefrotoksičnosti, povezane z uporabo vankomicina, okoli 5–7-odstotna. Podobno pojavnost ledvične insuficience pripisujejo tudi na primer cefamandolu in benzilpenicilinu, dvema antibiotikoma, ki veljata kot neškodljiva za ledvice.

Nadalje tudi dokazi o povezavi med nefrotoksičnostjo in višino serumskih koncentracij vankomicina niso nesporni. Nekatere študije so pokazale, da obstaja večje tveganje za poškodbo ledvic pri minimalnih koncentracijah vankomicina, višjih od 10 µg/mL, vendar spet druge tega ne potrjujejo. Nefrotoksičnost so opazili tudi pri uporabi terapevtskih koncentracij. Torej tudi ne obstajajo dokazi o tem, da bi nižje koncentracije preprečile pojav nefrotoksičnosti.

OtotoksičnostUredi

Ocenitev pogostnosti z vankomicinom povzročenih ototoksičnih učinkov je še težja zaradi pomanjkanja kakovostnih dokazov. Zaenkrat velja, da so primeri ototoksičnosti, jasno povezani z vankomicinom, redki. Tudi povezava med serumskimi koncentracijami vankomicina in ototoksičnostjo ni pojasnjena. O primerih ototoksičnosti so poročali tako pri bolnikih s serumsko vrednostjo vankomicina, višjo od 80 µg/mL, kot tudi pri bolnikih s terapevtskimi serumskimi koncentracijami vankomicina. Zato tudi ni dokazov, da bi s spremljanjem koncentracij vankomicina in s tem vzdrževanja "terapevtskih koncentracij" lahko preprečili ototoksične učinke.

Medsebojno delovanje z drugimi nefrotoksiniUredi

Tudi vprašanje o tem, ali vankomicin poveča toksičnost drugih nefrotoksinov in če, v kolikšni meri, ostaja sporno in nepojasnjeno. Klinične študije so prišle do različnih rezultatov, vendar pa živalski modeli kažejo, da je možno povečanje nefrotoksičnih učinkov, če se vankomicin daje sočasno z nefrotoksini, kot so aminoglikozidi. Vendar odvisnost tega medsebojnega delovanja od odmerkov oziroma serumskih koncentracij ni bila določena.

Odpornost proti vankomicinuUredi

Intrinzična odpornostUredi

Obstaja nekaj grampozitivnih bakterij, ki so intrinzično odporne proti vankomicinu: npr. vrste Leuconostoc in Pediococcus, vendar le-te redko povzročajo bolezni pri človeku[31] Tudi večina vrst laktobacilov je odpornih proti temu antibiotiku[31] (izjema so nekateri sevi (vendar ne vsi) vrste L. acidophilus[32]).

Večina gramnegativnih bakterij je intrinzično odpornih proti vankomicinu, ker njihova zunanja celična membrana ni prehodna za velike glikopeptidne molekule[33] (izjema so nekatere negonokokne vrste najserij).[34]

Pridobljena odpornostUredi

Pridobljena odpornost proti vankomicinu predstavlja čedalje večji zdravstveni problem, zlasti v zdravstvenih ustanovah, kot so bolnišnice. Težava je zlasti v tem, ker je vankomicin namreč zdravilo zadnjega izbora pri resnih grampozitivnih okužbah in zato obstaja možnost, da bodo zaradi odpornosti proti vankomicinu take okužbe zopet postale v veliko primerov smrtne. Proti vankomicinu odporni enterokok se je pojavil leta 1987, po letu 1990 pa so se začele pojavljati tudi odporne bakterije, ki so bolj pogoste pri povzročanju okužb pri človeku, npr. proti vankomicinu odporni Staphylococcus aureus in proti vankomicinu odporni Clostridium difficile.[35][36] Okužba s proti vankomicinu odpornim enterokokom (VRE) je pereč problem v bolnišnicah in geni za odpornost proti vankomicinu se lahko iz VRE širijo na druge enterokoke in tudi na druge po grampozitivne koke, npr. Staphylococcus aureus.[37]

Obstaja tudi sum, da je uporaba avoparcina v kmetijstvu, ki je podoben glikopeptidni antibiotik, privedla do pojava proti vankomicinu odpornih bakterij.

Eden od mehanizmov bakterijske odpornosti je sprememba na končnem aminokislinskem preostanku NAM/NAG-peptida, kjer se normalno nahaja D-alanil-D-alaninska enota in na katero se veže vankomicin. Pojav enot D-alanil-D-laktat ali D-alanil-D-serin povzroči, da lahko molekula vankomicina tvori s to podenoto le 4 vodikove vezi. S tem se izgubi torej eno mesto za vezavo vodikove vezi, ki pa pomeni 1000-krat manjšo afiniteto.

Pri enterokokih pride do te spremembe zaradi izražanja encima, ki spremeni omenjeni dipeptidni konec.

Pri novejših antibiotikih, kot sta linezolid in daptomicin, se pričakuje manj hiter razvoj bakterijske odpornosti in ne njena preprečitev.

Glej tudiUredi

ViriUredi

  1. http://www.zdravila.net: Baza podakov o zdravilih, vpogled: 26. 9. 2010.
  2. Shnayerson, Michael; Plotkin, Mark (2003). The Killers Within: The Deadly Rise of Drug-Resistant Bacteria. Back Bay Books. ISBN 978-0316735667.
  3. 3,0 3,1 3,2 3,3 Levine, D. (2006). "Vancomycin: A History". Clin Infect Dis 42: S5–S12. PMID 16323120. doi:10.1086/491709. 
  4. 4,0 4,1 4,2 Moellering, RC Jr. (2006). "Vancomycin: A 50-Year Reassessment". Clin Infect Dis 42 (Suppl 1): S3–S4. PMID 16323117. doi:10.1086/491708. 
  5. Griffith RS. (1981). "Introduction to vancomycin". Rev Infect Dis 3: S2004. 
  6. Samel SA; Marahiel MA; Essen LO (maj 2008). "How to tailor non-ribosomal peptide products-new clues about the structures and mechanisms of modifying enzymes". Mol Biosyst 4 (5): 387–93. PMID 18414736. doi:10.1039/b717538h. 
  7. Dewick, Paul M. (2002). Medicinal natural products: a biosynthetic approach. New York: Wiley. ISBN 0-471-49641-3. 
  8. van Wageningen AM; Kirkpatrick PN; Williams DH; et al. (marec 1998). "Sequencing and analysis of genes involved in the biosynthesis of a vancomycin group antibiotic". Chem. Biol. 5 (3): 155–62. PMID 9545426. doi:10.1016/S1074-5521(98)90060-6. 
  9. 9,0 9,1 Schlumbohm W; Stein T; Ullrich C; et al. (december 1991). "An active serine is involved in covalent substrate amino acid binding at each reaction center of gramicidin S synthetase". J. Biol. Chem. 266 (34): 23135–41. PMID 1744112. 
  10. 10,0 10,1 Stein T; Vater J; Kruft V; et al. (junij 1996). "The multiple carrier model of nonribosomal peptide biosynthesis at modular multienzymatic templates". J. Biol. Chem. 271 (26): 15428–35. PMID 8663196. doi:10.1074/jbc.271.26.15428. 
  11. Kohli RM; Walsh CT; Burkart MD (avgust 2002). "Biomimetic synthesis and optimization of cyclic peptide antibiotics". Nature 418 (6898): 658–61. PMID 12167866. doi:10.1038/nature00907. 
  12. Small PM; Chambers HF (1990). "Vancomycin for Staphylococcus aureus endocarditis in intravenous drug users". Antimicrob Agents Chemother 34 (6): 1227–31. PMC 171789. PMID 2393284. 
  13. Gonzalez C, Rubio M, Romero-Vivas J, Gonzalez M, Picazo JJ (1999). "Bacteremic pneumonia due to Staphylococcus aureus: a comparison of disease caused by methicillin-resistant and methicillin-susceptible organisms". Clin Infect Dis 29 (5): 1171–7. PMID 10524959. doi:10.1086/313440. 
  14. 14,0 14,1 14,2 14,3 Rossi S, editor. Australian Medicines Handbook 2006. Adelaide: Australian Medicines Handbook; 2006. ISBN 0-9757919-2-3
  15. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Vankomicin Billev 500/1000 mg prašek za raztopino za infundiranje, datum revizije besedila 15. 10. 2009.
  16. http://wonder.cdc.gov/wonder/prevguid/m0039349/m0039349.asp.
  17. Cantú TG, Yamanaka-Yuen NA, Lietman PS (1994). "Serum vancomycin concentrations: reappraisal of their clinical value". Clin Infect Dis 18 (4): 533–43. PMID 8038306. 
  18. Lodise TP, Patel N, Lomaestro BM, Rodvold KA, Drusano GL (2009). "Relationship between initial vancomycin concentration‐time profile and nephrotoxicity among hospitalized patients". Clin Infect Dis 49 (4): 507–514. PMID 19586413. doi:10.1086/600884. 
  19. Farber BF; Moellering RC Jr. (1983). "Retrospective study of the toxicity of preparations of vancomycin from 1974 to 1981.". Antimicrob Agents Chemother 23 (1): 138. PMC 184631. PMID 6219616. 
  20. Drygalski A; Curtis BR (2007). "Vancomycin-Induced Immune Thrombocytopenia". N Engl J Med 356 (9): 904. PMID 17329697. doi:10.1056/NEJMoa065066. 
  21. Edlund C, Barkholt L, Olsson-Liljequist B, Nord CE (1997). "Effect of vancomycin on intestinal flora of patients who previously received antimicrobial therapy". Clin Infect Dis 25: 729–32. doi:10.1086/513755. 
  22. Peláez T; Alcalá L; Alonso R; et al. (2002). "Reassessment of Clostridium difficile susceptibility to metronidazole and vancomycin". Antimicrob Agents Chemother 46 (6): 1647–1650. doi:10.1128/AAC.46.6.1647-1650.2002. 
  23. http://www.nursingcenter.com/prodev/ce_article.asp?tid=745323
  24. Sivagnanam S, Deleu D. Red man syndrome. Crit Care 2003;7(2):119–120. PMID 12720556. (full text)
  25. James, W.; Berger, T.; Elston, D. (2005). Andrews' Diseases of the Skin: Clinical Dermatology (10 izd.). Saunders. ISBN 0721629210. 
  26. 26,0 26,1 Cantu TG, Yamanaka-Yuen NA, Lietman PS. Serum vancomycin concentrations: reappraisal of their clinical value. Clin Infect Dis 1994;19(6):1180-2. PMID 8038306
  27. Moellering RC Jr. Monitoring serum vancomycin levels: climbing the mountain because it is there? Clin Infect Dis 1994;18(4):544-6. PMID 8038307
  28. Karam CM, McKinnon PS, Neuhauser MM, Rybak MJ. Outcome assessment of minimizing vancomycin monitoring and dosing adjustments. Pharmacotherapy 1999;19(3):257-66. PMID 10221365
  29. Geraci J (1977). "Vancomycin". Mayo Clin Proc 52 (10): 631–4. PMID 909314. 
  30. Rybak M; Lomaestro B; Rotschafer JC; et al. (2009). "Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: A consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists". American Journal of Health-System Pharmacy 66 (1): 82–98. PMID 19106348. doi:10.2146/ajhp080434. 
  31. 31,0 31,1 Swenson JM; Facklam RR; Thornsberry C (1990). "Antimicrobial susceptibility of vancomycin-resistant Leuconostoc, Pediococcus and Lactobacillus species". Antimicrob Agents Chemother 34: 543–49. 
  32. Hamilton-Miller JM; Shah S (1998). "Vancomycin susceptibility as an aid to the identification of lactobacilli". Lett Appl Microbiol 26: 153–54. doi:10.1046/j.1472-765X.1998.00297.x. 
  33. Quintiliani R Jr; Courvalin P (1995). "Mechanisms of Resistance to Antimicrobial Agents". V Murray PR, Baron EJ, Pfaller MA, Tenover FC, Yolken RH. Manual of Clinical Microbiology (6 izd.). Washington DC: ASM Press. str. 1319. ISBN 1-55581-086-1. 
  34. Geraci JE; Wilson WR (1981). "Vancomycin therapy for infective enocarditis". Rev Infect Dis. 3(Suppl): S250–58. 
  35. Smith TL, Pearson ML, Wilcox KR, Cruz C, Lancaster MV, Robinson-Dunn B, et al. Emergence of vancomycin resistance in Staphylococcus aureus. Glycopeptide-Intermediate Staphylococcus aureus Working Group. N Engl J Med 1999;340(7):493–501. PMID 10021469
  36. McDonald LC, Killgore GE, Thompson A, et al. Emergence of an epidemic, toxin gene variant strain of Clostridium difficile responsible for outbreaks in the United States between 2000 and 2004. N Engl J Med 2005;353:2433-2441. PMID 16322603
  37. Helena Ribič, Irena Grmek-Košnik, Zdenka Kramar, Igor Rus: Naše izkušnje s proti vankomicinom odpornim enterokokom v Splošni bolnišnici Jesenice, Zdrav Vestn 2007; 76: 701–7.