Odpre glavni meni

Oseltamivír (zaščiteno ime Tamiflu[2]) je učinkovina iz skupine zaviralcev nevraminidaze, ki se uporablja za zdravljenje in preprečevanje influence A in B. Je strukturni analog N-acetilnevraminske kisline. Njegov učinek je majhen.[3] Metaanaliza učinkovitosti oseltamivirja pri zdravljenju sezonske gripe je na primer pokazala, da oseltamivir skrajša trajanje gripe za 0,55 dni pri bolnikih brez kroničnih bolezni.[4]

Oseltamivir
Oseltamivir Structural Formula V2.svg
Oseltamivir-3D-balls.png
Sistematično (IUPAC) ime
etil (3R,4R,5S)-5-amino-4-acetamido-3-(pentan-3-iloksi)-cikloheks-1-en-1-karboksilat
Klinični podatki
Blagovne znamkeTamiflu
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa699040
Licenčni podatki
Nosečnostna
kategorija
  • AU: B1
  • ZDA: C (možna škodljivost)
Način uporabeperoralno
Legal status
Pravni status
Farmakokinetični podatki
Biološka razpoložljivost>80 %[1]
Vezava na beljakovine42 % (izhodiščna učinkovina), 3 % (aktivni presnovek)[1]
Presnovajetrna, do oseltamivir karboksilata[1]
Razpolovni čas1–3 h, 6–10 h (aktivni presnovek)[1]
Izločanjes sečem (> 90 % v obliki oseltamivir karboksilata) in blatom[1]
Identifikatorji
Številka CAS196618-13-0
Oznaka ATCJ05AH02 (WHO)
PubChemCID 65028
DrugBankDB00198
ChemSpider58540
UNII20O93L6F9H
KEGGD08306
ChEBICHEBI:7798
ChEMBLCHEMBL1229
Kemični podatki
FormulaC16H28N2O8P
Mol. masa312,4 g/mol

Oseltamivir je bil prvi peroralni zaviralec nevraminidaze na tržišču.[5] Odkrilo in razvilo ga je ameriško farmacevtsko podjetje Gilead Sciences, ki je pravico za trženje leta 1996 podelilo podjetju Roche.[6]

Vsebina

UporabaUredi

Oseltamivir se uporablja za preprečevanje in zdravljenje gripe, ki jo povzročata virusa influence A in B.[7][8] Uvrščen je na seznam nujnih zdravil Svetovne zdravstvene organizacije; gre za nabor najnujnejših zdravil za zagotavljanje osnovne zdravstvene oskrbe.[9] Razmerje med tveganji in koristmi oseltamivirja ostaja sporno.[10][11][12]

Bolniki z visokim tveganjemUredi

Ameriški Center za nadzor in preprečevanje bolezni (CDC), Evropski center za preprečevanje in obvladovanje bolezni (ECDC), Angleški inštitut za javno zdravje in Ameriška pediatrična akademija (AAP) priporočajo uporabo oseltamivirja pri bolnikih, pri katerih je prišlo do zapletov gripe, in pri tistih, ki imajo visoko tveganje za pojav zapletov [13][14][15][16][17] (hospitalizirani bolniki, majhni otroci, starostniki nad 65 let starosti, bolniki z drugimi resnimi soboleznimi, nosečnice ...).[14]

Sistematični pregled literature ni dokazal, da bi uporaba oseltamivirja pri bolnikih z višjim tveganjem koristila. Ovrednotene klinične študije namreč po mnenju strokovnjakov, ki si opravili pregled literature, niso bile načrtovane tako, da bi podale podatke o hudih zapletih, hospitalizaciji ali smrtnosti.[18] Mednarodna strokovna skupina Cochrane je v svojem pregledu literature ocenila, da uporaba oseltamivirja pri bolnikih z visokim tveganjem prinaša določene koristi,[19] a je podala priporočilo, da naj zdravniki in drugi, ki odločajo o smernicah zdravljenja, na novo ovrednotijo priporočila za zdravljenje gripe z zaviralci nevraminidaze.[19]

CDC, EDCD in druge organizacije ter tudi farmacevtsko podjetje Roche so zavrnili izsledke Cochranovega poročila, z obrazložitvijo, da so v svojem poročilu neustrezno prišli do izsledkov za hudo bolne bolnike na osnovi podatkov na zdravi populaciji.[13][15][16][20][17] Tudi Evropska agencija za zdravila ni spremenila indikacij za zdravilo.[21]

V preglednem članku v strokovnem vestniku New England Journal of Medicine priporočajo med epidemijami gripe uporabo oseltamivirja pri vseh bolnikih, sprejetih na oddelke intenzivne nege zaradi zunajbolnišnične pljučnice, dokler ne potrdijo odsotnosti gripe s testiranjem s PCR.[22]

Bolniki v sicer dobrem zdravstvenem stanjuUredi

Pri bolnikih, okuženih z gripo, ki so sicer v dobrem zdravstvenem stanju, CDC priporoča uporabo protivirusnih zdravil v obdobju prvih 48 ur okužbe,[14] medtem ko na primer nemške smernice odsvetujejo uporabo protivirusnih zdravil pri takih bolnikih.[23]

V letu 2013 so objavili dve metaanalizi, ki sta obe ugotovili, da koristi uporabe oseltamivirja pri sicer zdravih posameznikih ne pretehtajo tveganj,[18][24] Pri omejitvi analize na bolnike s potrjeno okužbo so pri Cochranu ugotovili nejasne dokaze o zmanjšanju tveganja za zaplete, kot je pljučnica,[19] medtem ko pa so tri drugi pregledi literature pokazale manjše tveganje za zaplete.[24][25][26] Objavljene študije ocenjujejo, da uporaba oseltamivirja skrajša trajanje simptomov za pol do en dan.[27] Koristi zdravljenja mora zdravnik skrbno pretehtati glede na možne neželene učinke, ki vključujejo tudi psihiatrične simptome in bruhanje.[28]

Izsledki organizacije Cochrane Collaboration iz leta 2014 kažejo, da oseltamivir ne zmanjša tveganja za hospitalizacijo in da ni dokazov o zmanjšanju števila zapletov gripe, kot je na primer pljučnica, ter o zmanjšanju prenašanja virusa na druge osebe. Določeni dokazi celo nakazujejo, da oseltamivir zmanjša zmožnost bolnikovega organizma, da proizvede dovoljšnjo število protiteles proti povzročitelju gripe. Avtorji so priporočili ponovno ovrednotenje smernic zdravljenja gripe glede na majhne koristi in povečano tveganje za bolnike ob uporabi zdravila oseltamivir.[19][29] CDC, EDCD in druge organizacije niso sledile izsledkom organizacije Cochrane Collaboration ter niso spremenile smernic zdravljenja in preprečevanja gripe.[13][15][16][20][17][21]

PreprečevanjeUredi

CDC ne priporoča splošne uporabe oseltamivirja za preprečevanje okužbe z gripo, saj bi široka uporaba lahko vodila do razvoja odpornosti virusa proti zdravilu.[14] Oseltamivir se priporoča za preprečevanje okužbe le pri posameznikih z visokim tveganjem, ki so bili izpostavljeni povzročitelju gripe v zadnjih 48 urah ter niso bili cepljeni oziroma so prejeli cepivo nedavno (in zato še ne zagotavlja zaščite).[14] Zaščita pred okužbo z oseltamivirjem se priporoča tudi med izbruhi v negovalnih ustanovah ter pri posameznikih s hujšo imunsko pomanjkljivostjo.[14]

Oseltamivir pri uporabi za preprečevanj okužbe zmanjša tveganje za razvoj simptomatske bolezni,[19][30] vendar so dokazi zato skopi.[18]

Neželeni učinkiUredi

 
Tamiflu – pretisni omot s kapsulami

Med pogostimi neželenimi učinki (ki so se v kliničnih raziskavah pojavili pri več kot enem odstotku bolnikov) sta slabost in bruhanje. Približno pri vsakem 22. odraslem bolniku in vsakem 19. pediatričnem bolniku, ki prejema oseltamivir, se pojavi bruhanje.Pri uporabi oseltamivirja za preprečevanje okužbe se pojavljajo med drugim tudi glavobol,težave z ledvicami in psihiatrični neželeni učinki. Vpliv oseltamivirja na srce ni jasen; podatki kažejo, da lahko oblaži simptome na srcu, hkrati pa lahko povzroči hude motnje srčnega ritma.[19]

Podatki iz obdobja po utrženju oseltamivirja kažejo tudi na povzročanje neželenih učinkov na jetrih (vnetje jeter in povišanje jetrnih encimov), izpuščaja, preobčutljivostnih reakcij (vključno z anafilaksijo), toksične epidermalne nekrolize, srčne aritmije, krčev, zmedenosti, poslabšanja sladkorne bolezni, hemoragičnega kolitisa in Steven-Johnsonovega sindroma.[31][32] Pogostnost teh neželenih učinkov ni znana in tudi vzročne povezave z uporabo oseltamivirja še niso pojasnili.

Navodilo za uporabo vsebuje opozorila o psihiatričnih neželenih učinkih, ki so jih zaznali po utrženju zdravila.[33][34] Pojavljali naj bi se redko, vzročna povezava pa ni pojasnjena.[34][35][36]

Odpornost proti zdraviluUredi

V veliki večini sevov virusa, odpornih proti oseltamivirju, gre za zamenjavo posamezne aminokisline (His274Tyr v N1) v strukturi encima nevraminidaza.[37] Metaanaliza 15 raziskav je pokazala, da je pogostnost odpornosti povzročitelja proti oseltamivirju okoli 2,6-odstotna. Odpornost se pogosteje pojavlja pri influenci A, zlasti pri podtipu virusa H1N1. Podatki kažejo, da se med zdravljenjem z oseltamivirjem odpornost pojavi pri znatnem številu bolnikov in lahko vodi do pojava pljučnice. Za primerjavo so o odpornosti proti zanamavirju, drugemu protivirusnemu zdravilu, ki se uporablja pri gripi, poročali redko.[37] Pri bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo so poročali o podaljšanem širjenju odpornih sevov virusa tudi po prekinitvi zdravljenja z oseltamivirjem.[13] Vendar pa mutirani virusi načeloma kažejo zmanjšano kužnostin virulentnost se težko prenašajo iz človeka na človeka. Mutacije na sicer strogo ohranjenem aktivnem mestu encima namreč zelo oslabijo funkcionalnost nevraminidaze, ki je nujna za širjenje virusov.[38]

Mehanizem delovanjaUredi

Oseltamivir je predzdravilo in sam ne izraža protivirusne učinkovitosti. Po presnovi v jetrih se s hidrolizo pretvori v aktivni presnovek, prosti oseltamivir karboksilat.[1] Aktivni presnovek je selektivni zaviralec nevraminidaznih encimov virusa influence, glikoproteinov, ki so na površini viriona. Encimska aktivnost virusne nevraminidaze je pomembna tako za vstop virusa v neokuženo celico kot za sproščanje novonastalih virusnih delcev iz okuženih celic in za nadaljnjo širitev virusne okužbe po telesu.[39]

FarmakokinetikaUredi

Biološka uporabnost oseltamivirja po zaužitju je več kot 80-odstotna. Absorbirana učinkovina zapade učinku prvega prehoda in se obsežno presnovi do aktivnega presnovka.[1] Volumen porazdelitve oseltamivirja znaša okoli 23–26 litrov.[1] Razpolovni čas oseltamivirja je okoli 1–3 ure, oseltamivir karboksilata pa okoli 6–10 ur.[1] Izloča se pretežno s sečem, in sicer v obliki aktivnega presnovka (več kot 90 % peroralnega odmerka).[1]

SkliciUredi

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 1,7 1,8 1,9 Davies, BE (April 2010). "Pharmacokinetics of oseltamivir: an oral antiviral for the treatment and prophylaxis of influenza in diverse populations." (PDF). The Journal of antimicrobial chemotherapy. 65 Suppl 2: ii5–ii10. PMC 2835511. PMID 20215135. doi:10.1093/jac/dkq015. 
  2. "Centralna baza zdravil". Pridobljeno dne 27. 10. 2015. 
  3. http://www.termania.net/slovarji/slovenski-medicinski-slovar/5530801/oseltamivir?query=oseltamivir&SearchIn=All, Slovenski medicinski e-slovar, vpogled: 27. 10. 2015.
  4. Sočan M. s sod. Epimeniološke in klinične značilnosti bolnikov, okuženih z virusom influence A (H1N1) v Sloveniji. Zdrav Vestn 2009; 78: 467–72
  5. Agrawal, R; Rewatkar, PV; Kokil, GR; Verma, A; Kalra, A (Jul 2010). "Oseltamivir: a first line defense against swine flu.". Medicinal chemistry (Shariqah (United Arab Emirates)) 6 (4): 247–251. PMID 20843284. 
  6. WIPO April 2006 Avian Flu Drugs: Patent Questions
  7. "Tamiflu". The American Society of Health-System Pharmacists. Pridobljeno dne 12. 12. 2014. 
  8. Tamiflu label Linked from Drugs@FDA Label history page
  9. "WHO Model List of EssentialMedicines" (PDF). World Health Organization. oktober 2013. Pridobljeno dne 22. 4. 2014. 
  10. Brownlee, Shannon (19 February 2013). "Tamiflu: Myth and Misconception". The Atlantic. Pridobljeno dne 7. 12. 2014. 
  11. Butler, Declan (2014). "Tamiflu report comes under fire". Nature 508 (7497): 439–440. PMID 24759392. doi:10.1038/508439a. 
  12. "Tamiflu 75mg: Tác dụng, chỉ định, liều dùng, giá bao nhiêu, mua ở đâu?". BIMUFA - Tinh Dầu Thiên Nhiên (vietnamščina). Pridobljeno dne 2019-07-25. 
  13. 13,0 13,1 13,2 13,3 "CDC Online Newsroom - "Have You Heard?" Archive: 2014 - Influenza A Variant Virus". 
  14. 14,0 14,1 14,2 14,3 14,4 14,5 "Influenza Antiviral Medications: Summary for Clinicians". cdc.gov. 3. 12. 2014. Pridobljeno dne 9. 12. 2014. 
  15. 15,0 15,1 15,2 "Recommendations for Prevention and Control of Influenza in Children, 2014-2015". Pediatrics 134 (5): e1503–19. September 2014. PMID 25246619. doi:10.1542/peds.2014-2413. 
  16. 16,0 16,1 16,2 European Centre for Disease Prevention and Control (2 Jun 2014). "New and updated evaluations of neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza published". 
  17. 17,0 17,1 17,2 Public Health England (November 2014). "The use of antivirals for the treatment and prophylaxis of influenza: PHE summary of current guidance for healthcare professionals" (PDF). 
  18. 18,0 18,1 18,2 Coenen B.; Van Puyenbroeck, K; Verhoeven, V; Vermeire, E; Coenen, S (2013). Jefferson, Tom, ur. "The value of neuraminidase inhibitors for the prevention and treatment of seasonal influenza: a systematic review of systematic reviews". PLoSONE 8 (4): e60348. Bibcode:2013PLoSO...860348M. PMC 3614893. PMID 23565231. doi:10.1371/journal.pone.0060348. 
  19. 19,0 19,1 19,2 19,3 19,4 19,5 Jefferson T, Jones MA, Doshi P et al. (2014). "Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children". Cochrane Database Syst Rev 4: CD008965. PMID 24718923. doi:10.1002/14651858.CD008965.pub4. 
  20. 20,0 20,1 "IDSA : IDSA Continues to Recommend Antivirals for Influenza". Pridobljeno dne 24. april 2014. 
  21. 21,0 21,1 "Researchers, regulators and Roche row over stockpiled drug Tamiflu | Reuters". 
  22. Musher DM; Thorner AR (oktober 2014). "Community-acquired pneumonia". N. Engl. J. Med. 371 (17): 1619–1628. PMID 25337751. doi:10.1056/NEJMra1312885. 
  23. Holzinger, F; Beck, S; Dini, L; Stöter, C; Heintze, C (16 May 2014). "The diagnosis and treatment of acute cough in adults.". Deutsches Arzteblatt international 111 (20): 356–63. PMID 24882627. doi:10.3238/arztebl.2014.0356. 
  24. 24,0 24,1 Ebell, MH; Call, M; Shinholser, J (April 2013). "Effectiveness of oseltamivir in adults: a meta-analysis of published and unpublished clinical trials". Family practice 30 (2): 125–33. PMID 22997224. doi:10.1093/fampra/cms059. 
  25. Hernan, M. A.; Lipsitch, M. (15 June 2011). "Oseltamivir and Risk of Lower Respiratory Tract Complications in Patients With Flu Symptoms: A Meta-analysis of Eleven Randomized Clinical Trials". Clinical Infectious Diseases 53 (3): 277–279. PMC 3137795. PMID 21677258. doi:10.1093/cid/cir400. 
  26. Dobson, Joanna; Whitley, Richard J; Pocock, Stuart; Monto, Arnold S (January 2015). "Oseltamivir treatment for influenza in adults: a meta-analysis of randomised controlled trials". The Lancet. PMID 25640810. doi:10.1016/S0140-6736(14)62449-1. 
  27. Burch J, Corbett M, Stock C, et al. (September 2009). "Prescription of anti-influenza drugs for healthy adults: a systematic review and meta-analysis". Lancet Infect Dis 9 (9): 537–45. PMID 19665930. doi:10.1016/S1473-3099(09)70199-9. 
  28. Jefferson, T; Jones, M; Doshi, P; Spencer, EA; Onakpoya, I; Heneghan, CJ (9. 4. 2014). "Oseltamivir for influenza in adults and children: systematic review of clinical study reports and summary of regulatory comments.". BMJ (Clinical research ed.) 348: g2545. PMC 3981975. PMID 24811411. doi:10.1136/bmj.g2545. 
  29. "Drug Approval Package: Tamiflu (Oseltamivir Phosphate) NDA# 021087". 
  30. Jackson, RJ; Cooper, KL; Tappenden, P; Rees, A; Simpson, EL; Read, RC; Nicholson, KG (January 2011). "Oseltamivir, zanamivir and amantadine in the prevention of influenza: a systematic review.". The Journal of infection 62 (1): 14–25. PMID 20950645. doi:10.1016/j.jinf.2010.10.003. 
  31. Tamiflu Prescribing Information
  32. Rossi S, editor. Australian Medicines Handbook 2006. Adelaide: Australian Medicines Handbook; 2006.
  33. Cohen, D. (9. 4. 2014). "Oseltamivir: another case of regulatory failure?". BMJ 348 (apr09 8): g2591–g2591. doi:10.1136/bmj.g2591. 
  34. 34,0 34,1 "Pediatric safety update for Tamiflu". FDA.
  35. Waknine, Yael (2006). "Tamiflu May Be Linked to Risk for Self-Injury and Delirium". Medscape. Pridobljeno dne 17 May 2008. 
  36. "Pediatric safety update for Tamiflu". FDA
  37. 37,0 37,1 Thorlund, Kristian; Awad, Tahany; Boivin, Guy; Thabane, Lehana (2011). "Systematic review of influenza resistance to the neuraminidase inhibitors". BMC Infectious Diseases 11 (1): 134. PMC 3123567. PMID 21592407. doi:10.1186/1471-2334-11-134. 
  38. Rozman T., Sollner Dolenc M. (2005). Gripa in inhibitorji virusne nevraminidaze. Farmacevtski vestnik, letnik 56, številka 4, str. 221–228.
  39. "Povzetek glavnih značilnosti zdravila Tamiflu" (PDF). Pridobljeno dne 28. 10. 2015.