Cepivo

Cepivo je biološki pripravek, ki zagotavlja pridobljeno imunost proti določeni nalezljivi ali rakavi bolezni.[1] Cepivo običajno vsebuje učinkovino, ki je podobna povzročitelju bolezni in je pogosto proizvedena iz oslabljenega ali mrtvega mikroba, njegovih toksinov ali površinskih beljakovin. Učinkovina spodbudi imunski sistem telesa, da jo prepozna kot grožnjo, jo uniči ter nadalje prepozna in uniči vse patogene, podobne učinkovini, na katero lahko telo naleti v prihodnosti. Cepiva so lahko profilaktična (preprečujejo ali blažijo učinke prihodnje okužbe z naravnim ali »divjim« patogenom) ali terapevtska (za boj proti bolezni, ki se je že pojavila, npr. raku).[2][3][4][5] Nekatera cepiva zagotavljajo popolno sterilizacijsko imunost, pri kateri je okužba popolnoma preprečena.[6]

Dajanje cepiva se imenuje cepljenje. Cepljenje je najučinkovitejši način preprečevanja nalezljivih bolezni;[7] široka imunost zaradi cepljenja je bila glavni dejavnik pri svetovnem izkoreninjenju črnih koz in izkoreninjenju bolezni, kot so otroška paraliza, ošpice in tetanus v večjem delu sveta. Učinkovitost ceplejnja so obsežno proučevali in preverjali;[8] dokazali so npr. učinkovitost cepiva proti gripi,[9] cepiva proti HPV,[10] in cepiva proti noricam.[11] Svetovna zdravstvena organizacija (SZO) poroča, da so licencirana cepiva trenutno na voljo za petindvajset različnih preprečljivih okužb.[12]

Ljudsko prakso inokulacije proti črnim kozam je leta 1721 iz Turčije v Britanijo uvozila Lady Mary Wortley Montagu.[13] Izraza vakcina in vakcincija, ki se uporabljata za cepivo in cepljenje, izvirata iz izraza Variolae vaccinae (črne koze krav), ki ga je uporabil Edward Jenner (zasnoval je pojem cepiv in ustvaril prvo cepivo) za poimenovanje črnih koz. Frazo je uporabil leta 1798 v dolgem naslovu dela Inquiry into the Variolae vaccinae Known as the Cow Pox, v katerem je opisal zaščitni učinek kravjih koz proti črnim kozam.[14] Leta 1881 je v čast Jennerju Louis Pasteur predlagal, da se izraza uporabljata tudi za nove zaščitne inokulacije, ko so jih takrat razvijali.[15] Veda o razvoju in proizvodnji cepiv se imenuje vakcinologija.

Nalezljive bolezni pred in po uvedbi cepiva. S cepljenjem se neposredno zmanjša število primerov in posredno zmanjša število smrti.

Vrste cepivUredi

Živa (oslabljena) cepivaUredi

Živa cepiva vsebujejo mikrobe (predvsem viruse), ki se lahko razmnožujejo, vendar imajo inaktivirane ali odstranjene patogene gene. Živo cepivo zelo učinkovito aktivira imunski odziv, saj sledi aplikaciji cepiva razsoj virusa po vsem telesu; mesto vnosa cepiva ni tako pomembno, in sicer je učinkovito tako podkožno injiciranje kot injiciranje v mišico. Živi virus pride tako mnogokje v telesu v stik z makrofagi in dendritičnimi celicami, ki prepoznajo virus s pomočjo vzorce prepoznavnih receptorjev (receptorjev PRR). Posledično nastanejo po navadi dovoljšnje koncentracije zaščitnih protiteles IgG, da pridejo iz krvi tudi v sluz in tam preprečujejo naselitev povzročitelja.[16]

Mrtva cepivaUredi

Mrtva cepiva vsebujejo z vročino ali kemijskimi snovmi, na primer formaldehidom, inaktivirane mikroorganizme (bakterije, viruse). V nasprotju z živimi oslabljenimi cepivi, kjer navadno za dolgotrajno zaščito pred okužbo zadošča en odmerek, je treba mrtva cepiva dajati večkrat, da se vzdržuje imunost.[17] Navadno se ne tvorijo tako visoke količine protiteles, da bi bile zaščitne koncentracije IgG prisotne tudi v sluzi, zato lahko cepljena oseba še naprej povzročitelja bolezni prenaša, čeprav sama ne zboli.[16]

Komponentna cepivaUredi

Komponentna cepiva (angl. subunit vaccine) vsebujejo očiščene površinske mikrobne glikoproteinske ali polisaharidne antigene. Čiščenje antigenov poteka tradicionalno na adsorbcijskih in afinitetnih kolonah ali z gensko tehnologijo v mikrobih (z bakterijami E. coli, kvasovkami Saccharomyces cerevisiae); pri slednjih gre za t. i. rekombinantna cepiva, kjer genski zapis za želeno beljakovinsko podenoto vstavimo v izbrani vektor. Antigene, pridobljene z gensko tehnologijo, je možno oblikovati v nove, bolj imunogene kombinacije molekul, npr. polisaharidni antigen povezati (konjugirati) z beljakovino, kajti konjugat proteinpolisaharida je veliko bolj imunogen kot sam polisaharid. Gre za t. i. konjugirana cepiva.[17]

ToksoidiUredi

Cepiva lahko vsebujejo toksoide (anatoksine), to so bakterijski toksini, ki so spremenjeni v neškodljive, ne da bi izgubili imunogenosti. Če jih obdelamo s primerno koncentracijo formaldehida, toksini izgubijo toksičnost, vendar zadržijo imunogenost.[17]

Eksperimentalna cepivaUredi

 
Elektroporacijski sistem za eksperimentalni vnos DNA cepiva

Strokovnjaki razvijajo in uporabljajo tudi različna inovativna cepiva:

  • Cepiva z dendritičnimi celicami združujejo dendritične celice in antigene za spodbuditev imunskega odziva s predstavitvijo antigenov belim krvnim celicam. Pri teh cepivih so ugotovili pozitivne predhodne rezultate pri zdravljenju možganskih tumorjev[18] in jih preskušajo tudi pri zdravljenju malignega melanoma.[19]
  • DNA cepljenje vključuje ekspresijo z elektroporacijo vstavljene DNA virusa ali bakterije v živalskih ali človeških celicah. Nekatere celice imunskega sistema bodo te beljakovine in celice, ki jih izražajo, prepoznale in jih začele uničevati. Te celice imunskega sistema živijo zelo dolgo, zato se bo telo proti tem beljakovinam odzvalo tudi pozneje, če bo znova naletelo nanje. Prednost DNA cepiv je, da so zelo preprosta za proizvodnjo in shranjevanje.
  • Rekombinantni vektor (virusno vektorsko cepivo) – z združitvijo fiziologije enega in DNA drugega mikroorganizma je mogoče doseči imunost proti boleznim z zapletenim potekom okužbe. Zgled takega cepiva je cepivo RVSV-ZEBOV družbe Merck, ki ga od leta 2018 uporabljajo v boju proti eboli.[20]
  • RNA cepivo (oz. mRNA) je nova vrsta cepiva, pri katerem je v vektorju, npr. lipidnih nanodelcih, shranjena informacijska RNA. Danes razvijajo številna RNA cepiva za boj proti pandemiji covida-19.
  • Pri več modelnih boleznih, npr. mrzlici vzhodnoafriškega jarka, stomatitisu in atopijskem dermatitisu, proučujejo cepiva s peptidom T-celičnega receptorja. Ta cepiva uravnavajo proizvodnjo citokinov in okrepijo celično posredovano imunost.
  • Cepiva proti prepoznanim bakterijskim beljakovinam, udeleženim pri zaviranju aktivacije komplementa, bi lahko zavrla ključni bakterijski virulenčni mehanizem.[21]
  • V predkliničnih raziskavah so pri raku in nalezljivih boleznih dokazali učinkovitost cepljenja s plazmidi. V raziskavah pri ljudeh pa pri tem pristopu niso ugotovili klinično pommembnih koristi. Splošna učinkovitost imunizacije s plazmidno DNA je odvisna od povečanja imunogenosti plazmida in sočasne korekcije dejavnikov, ki so vpleteni v specifično aktivacijo imunskih efektorskih celic.[22]

Čeprav izdelajo večino cepiv z inaktiviranimi ali oslabljenimi mikroorganizmi, umetna cepiva v celoti ali pretežno sestavljajo umetni peptidi, ogljikovi hidrati ali antigeni.

Sestava cepivUredi

Tako kot druga zdravila tudi cepiva sestavljajo zdravilne učinkovine in pomožne snovi. Učinkovino predstavlja antigen, ki je lako preprosta homogena biomolekula (npr. iz vrst peptidov, beljakovin, polisaharidov, ...) ali kompleksna struktura, kot so inaktivirani ali oslabljeni mikroorganizmi ali njihovi delci. Pomožne snovi so nosilci fizikalno-kemičnih lastnosti in podpirajo terapevtski učinek cepiva ter prispevajo k njegovemu boljšemu prenašanju. Mednje spadajo adjuvansi (povečajo imunski odgovor, na primer aluminijev hidroksid, aluminijev fosfat, pri novejših cepivih pa agonisti receptorjev TLR), konservansi (zmanjšajo možnost onesnaženosti, na primer 2-fenoksietanol, tiomersal), stabilizatorji (ohranjajo učinkovitost cepiva, na primer magnezijev klorid, sladkorji, aminokisline, albumini, želatina, ...), površinsko aktivne snovi (preprečujejo agregacijo, na primer Tween, polisorbat, ...), antioksidanti (askorbinska kislina ...), soli za uravnavanje pH (kot so fosfatni pufri, ...), voda za injekcije.[17]

TiomersalUredi

Tiomersal je razkužilo z organsko vezanim živim srebrom s protibakterijskim in protiglivnim učinkom,[23] ki se v nekaterih cepivih uporablja kot sredstvo za konzerviranje. Ima stabilizacijski učinek, ki pripomore, da ostane cepivo učinkovito dlje časa. Tiomersal se v proizvodnji nekaterih cepiv uporablja že od leta 1930 in v vsem tem času, razen blage lokalne reakcije na mestu cepljenja, drugi neželeni učinki tiomersala, v koncentracijah, ki se uporabljajo v cepivih, niso bili dokazani. Nekatere oblasti in države so umaknile tiomersal oziroma zmanjšale njegovo vsebnost v otroških cepivih. Med letoma 1997 in 1999 je na različne pobude za zmanjševanje izpostavitve ljudi živemu srebru ameriški Urad za hrano in zdravila (FDA) sestavil seznam in oceno prehrambenih izdelkov in zdravil, ki so vsebovali živo srebro. Ugotovili so, da bi glede na takratno imunizacijsko shemo otrok v ZDA in ob določeni kombinaciji cepiv različnih proizvajalcev lahko dojenčki do 6 meseca starosti prejeli v skupnem odmerku do 187,5 mikrogramov živega srebra. Takrat obstoječih smernic za zgornje varne vrednosti izpostavitve etil živemu srebru, ki ga vsebuje tiomersal,[24] ni bilo, izračunano vrednost so zato primerjali s smernicami za varne vrednosti za metil živo srebro. Različne organizacije, kot so FDA, SZO, Agencija za toksične snovi in register bolezni v ZDA, ameriška Agencija za varstvo okolja (EPA) ..., so postavile zelo različne smernice o varnih zgornjih vrednostih za izpostavitev metil živemu srebru. Po nekaterih smernicah bi lahko skupna količina prejetega živega srebra v prvih šestih mesecih življenja pri nekaterih otrocih z nizko telesno maso presegala dovoljene vrednosti. Kot previdnostni ukrep so zato do leta 2001[24] v ZDA umaknili tiomersal iz večine cepiv, ki jih uporabljajo v otroški cepitveni shemi do 6. leta starosti, podobne ukrepe pa so ob koncu 20. stoletja sprejele še nekatere evropske države, tudi Slovenija.[25]

Raziskave so pokazale, da je sicer uporaba nizkih količin tiomersala v cepivih varna. Tiomersal lahko povzroči neželene učinke, zlasti v obliki lokalne preobčutljivosti, ki se kaže kot rdečina oziroma oteklina na mestu aplikacije.[26] Redko se lahko pojavi tudi alergijska reakcija. Vsekakor pa so raziskave ovrgle povezavo med izpostavljenost tiomersalu v cepivih in pojavu avtizma. Tudi po umiku tiomersala iz cepiv se je pogostnost avtizma med otroci povečevala, česar ne bi pričakovali, če bi bil za avtizem odgovoren tiomersal.[24]

Delovanje cepivUredi

Delovanje cepiva temelji na posnemanju naravne imunizacije, ki se zgodi po okužbi z mikrobom; pri tem se odzove imunski sistem in ustvari se specifična odpornost z nastankom protiteles proti povzročitelju. Pri cepljenju vnesemo povzročitelje v obliki živih oslabljenih mikrobov, mrtvih mikrobov ali njihovih imunogenih delov (npr. beljakovin, polisaharidov) s cepivi.[17][27]

ViriUredi

  1. "Expanded Practice Standards" (PDF). Iowa Administrative Code. 2019.
  2. Melief CJ, van Hall T, Arens R, Ossendorp F, van der Burg SH (September 2015). "Therapeutic cancer vaccines". The Journal of Clinical Investigation. 125 (9): 3401–3412. doi:10.1172/JCI80009. PMC 4588240. PMID 26214521.
  3. Bol KF, Aarntzen EH, Pots JM, Olde Nordkamp MA, van de Rakt MW, Scharenborg NM, de Boer AJ, van Oorschot TG, Croockewit SA, Blokx WA, Oyen WJ, Boerman OC, Mus RD, van Rossum MM, van der Graaf CA, Punt CJ, Adema GJ, Figdor CG, de Vries IJ, Schreibelt G (March 2016). "Prophylactic vaccines are potent activators of monocyte-derived dendritic cells and drive effective anti-tumor responses in melanoma patients at the cost of toxicity". Cancer Immunology, Immunotherapy. 65 (3): 327–339. doi:10.1007/s00262-016-1796-7. PMC 4779136. PMID 26861670.
  4. Brotherton J (2015). "HPV prophylactic vaccines: lessons learned from 10 years experience". Future Virology. 10 (8): 999–1009. doi:10.2217/fvl.15.60.
  5. Frazer IH (May 2014). "Development and implementation of papillomavirus prophylactic vaccines". Journal of Immunology. 192 (9): 4007–4011. doi:10.4049/jimmunol.1490012. PMID 24748633.
  6. Ledford, Heidi (2020-08-17). "What the immune response to the coronavirus says about the prospects for a vaccine". Nature (angleščina). 585 (7823): 20–21. Bibcode:2020Natur.585...20L. doi:10.1038/d41586-020-02400-7. PMID 32811981.
  7. *United States Centers for Disease Control and Prevention (2011). A CDC framework for preventing infectious diseases. Arhivirano 2017-08-29 na Wayback Machine. Accessed 11 September 2012. "Vaccines are our most effective and cost-saving tools for disease prevention, preventing untold suffering and saving tens of thousands of lives and billions of dollars in healthcare costs each year."
  8. Zimmer, Carl (20 November 2020). "2 Companies Say Their Vaccines Are 95% Effective. What Does That Mean? You might assume that 95 out of every 100 people vaccinated will be protected from Covid-19. But that's not how the math works". The New York Times. Pridobljeno dne 21 November 2020.
  9. Fiore AE, Bridges CB, Cox NJ (2009). "Seasonal influenza vaccines". Vaccines for Pandemic Influenza. Curr. Top. Microbiol. Immunol. Current Topics in Microbiology and Immunology. 333. str. 43–82. doi:10.1007/978-3-540-92165-3_3. ISBN 978-3-540-92164-6. PMID 19768400.
  10. Chang Y, Brewer NT, Rinas AC, Schmitt K, Smith JS (July 2009). "Evaluating the impact of human papillomavirus vaccines". Vaccine. 27 (32): 4355–4362. doi:10.1016/j.vaccine.2009.03.008. PMID 19515467.
  11. Liesegang TJ (August 2009). "Varicella zoster virus vaccines: effective, but concerns linger". Canadian Journal of Ophthalmology. 44 (4): 379–384. doi:10.3129/i09-126. PMID 19606157.
  12. World Health Organization, Global Vaccine Action Plan 2011-2020. Arhivirano 2014-04-14 na Wayback Machine. Geneva, 2012.
  13. Ferguson, Donna (28 March 2021). "How Mary Wortley Montagu's bold experiment led to smallpox vaccine – 75 years before Jenner". the Guardian. Pridobljeno dne 11 July 2022.
  14. Baxby D (January 1999). "Edward Jenner's Inquiry; a bicentenary analysis". Vaccine. 17 (4): 301–307. doi:10.1016/s0264-410x(98)00207-2. PMID 9987167.
  15. Pasteur, Louis (1881). "Address on the Germ Theory". Lancet. 118 (3024): 271–272. doi:10.1016/s0140-6736(02)35739-8. Neznan parameter |name-list-style= ni upoštevan (pomoč)
  16. 16,0 16,1 Ihan A.: Imunski sistem in cepljenje, Infektološki simpozij 2012, Ljubljana 2012, str. 48–54.
  17. 17,0 17,1 17,2 17,3 17,4 Kraigher A., Ihan A., Avčin T.: Cepljenje in cepiva, SZD, Inštitut za varovanje zdravja, 2011.
  18. Kim W, Liau LM (januar 2010). "Dendritic cell vaccines for brain tumors". Neurosurgery Clinics of North America. 21 (1): 139–57. doi:10.1016/j.nec.2009.09.005. PMC 2810429. PMID 19944973.
  19. Anguille S, Smits EL, Lion E, van Tendeloo VF, Berneman ZN (June 2014). "Clinical use of dendritic cells for cancer therapy". The Lancet. Oncology. 15 (7): e257-67. doi:10.1016/S1470-2045(13)70585-0. PMID 24872109.
  20. McKenzie, David (26. maj 2018). "Fear and failure: How Ebola sparked a global health revolution". CNN. Pridobljeno dne 26. maja 2018.
  21. Meri S, Jördens M, Jarva H (december 2008). "Microbial complement inhibitors as vaccines". Vaccine. 26 Suppl 8: I113-7. doi:10.1016/j.vaccine.2008.11.058. PMID 19388175.
  22. Lowe (2008). "Plasmid DNA as Prophylactic and Therapeutic vaccines for Cancer and Infectious Diseases". Plasmids: Current Research and Future Trends. Caister Academic Press. ISBN 978-1-904455-35-6.
  23. https://www.termania.net/slovarji/slovenski-medicinski-slovar/5541645/tiomersal?query=tiomersal&SearchIn=All, Slovenski medicinski e-slovar, vpogled: 27. 8. 2019.
  24. 24,0 24,1 24,2 https://www.cdc.gov/vaccinesafety/concerns/thimerosal/index.html, vpogled: 27. 8. 2019.
  25. https://www.nijz.si/sites/www.nijz.si/files/uploaded/tiomersal_in_cepiva.pdf, vpogled: 27. 8. 2019.
  26. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/thimerosal-and-vaccines#action, vpogled: 27. 8. 2019.
  27. http://www.sfd.si/uploads/datoteke/13dsl.pdf Štubljar M., Vlahovič S., Korošec S. Imunski sistem, O pravilni in varni uporabi zdravil, 13. Dan slovenskih lekarn, 26. september 2017