Wikipedija

Zaviralci PD-1 in PD-L1

Zaviralci PD-1 in zaviralci PD-L1 so protirakave učinkovine iz skupine zaviralcev nadzornih točk, ki zavirajo receptorje programirane celične smrti (PD-1)[1] ali ligande tega receptorja (ligand PDL-1 ali ligand za receptor programirane celične smrti 1).[2] PD-1 in PD-L1 spadata med tako imenovane imunske nadzorne točke,[2] beljakovine, ki uravnavajo delovanje limfocitov T. Rakave celice lahko prek njih zavirajo delovanje limfocitov T in tako preprečijo limfiocitom T, da bi jih uničili. Zdravila, ki zavrejo te imunske nadzorne točke, omogočijo aktivacijo limfocitov T in s njihovo citotoksično delovanje – uničevanje rakavih celic.[3] Uporabljajo se za zdravljenje več vrst rakov.[4]

Odobrnenih je že več učinkovin iz te skupine, in sicer za zdravljenje različnih vrst raka, kot so melanom, nedrobnocelični rak pljuč, rak merklovih celic ..., veliko učinkovin pa je še v razvoju oziroma jih preučujejo.[5][6]

Mehanizem delovanja uredi

Proteini PD-1 so membranski receptorji, ki so izraženi na površini določenih celic imunskega sistema (limfocitih T in B ter na naravnih celicah ubijalkah, monocitih in dendritičnih celicah).[7] Na PD-1 se vežeta dva različna liganda, PD-L1 in PD-L2; prvi je prisoten v različnih tkivih in celicah, vključno s tumorskimi celicami, PD-L2 pa predvsem v hematopoetskih celicah.[7] Fiziološki pomen interakcije PD-1 in njegovih ligandov je preprečevanje prekomernega imunskega odziva po aktivaciji imunskih celic zaradi okužbe ter preprečevanje avtoimunskega odziva.[2]

PD-L1 rakavih celic interagira s PD-1 na limfocitih T ter zavre njihovo aktivacijo. Na ta način lahko rakave celice ubežijo imunskemu sistemu, ki bi jih sicer uničil.[8] Zaviralec PD-1 ali PD-L1 tako prepreči vezavo receptorja PD-1 in liganda PD-L1 in s tem prepreči rakavim celicam, da bi se preko tega mehanizma izmuznile delovanju imunskega sistema.[8]

Imunoterapija z zaviralci kontrolnih točk privede pri velikem deležu bolnikov do zmanjšanja tumorjev, učinek pa je načeloma dolgotrajen.[5] Se pa vsi bolniki na zdravljenje ne odzovejo.[9]

Učinkovine uredi

Odobreni zaviralci PD-1/PD-L1
Naziv Tarča Indikacije Leto odobritve (FDA/EMA)
Nivolumab PD-1 * melanom
* nedrobnocelični pljučni rak
* rak ledvičnih celic
* hodgkinov limfom
* ploščatocelični rak glave in vratu
* urotelijski rak[10] 		2014[11]/2015[12]
Pembrolizumab PD-1 * melanom
* nedrobnocelični pljučni rak
* rak ledvičnih celic
* hodgkinov limfom
* ploščatocelični rak glave in vratu
* urotelijski rak
* rak debelega črevesa[13] 		2014[11]/2015[14]
Cemiplimab PD-1 * ploščatocelični rak kože[15] 2018[11]/2019[15]
Atezolizumab PD-L1 * urotelijski rak
* nedrobnocelični pljučni rak
* trojno negativni rak dojke[16] 		2016/2017[17]
Avelumab PD-L1 * rak merklovih celic
* rak ledvičnih celic
* urotelijski rak[18] 		2017[19]
Durvalumab PD-L1 * nedrobnocelični pljučni rak
* drobnocelični pljučni rak [20] 		2017/2018[21]

Neželeni učinki uredi

Najpogostejši neželeni učinki so utrujenost, srbečica, izpuščaji, driska in slabost. Med hude neželene učinke spadajo imunsko pogojeni neželeni učinki (kolitis, tiroiditis, pneumonitis, hepatitis in nefritis) in hude z infuzijo povezane reakcije.[7] Imunsko pogojeni neželeni učinki so običajno posledica splošne disregulacije limfocitov T[22] ali tvorbe avtoprotiteles,[23] pri nekaterih bolnikih pa lahko igra vlogo tudi T-celični odziv proti okultnim virusnim okužbam.[24]

V primerjavi s klasičnimi kemoterapevtiki povzročajo zaviralci PD-1/PD-L1 naslednje neželene učinke redkeje: utrujenost, senzorično nevropatijo, drisko, zaviranje delovanja kostnega mozga, izgubo teka, slabost in zaprtje.[9]

Sklici uredi

  1. ↑ Trivedi T S ss (december 2015). »Programmed death 1 immune checkpoint inhibitors«. Clin Adv Hematol Oncol. 13(12): 858–868. {{navedi časopis}}: Napaka vancouvrskega sloga: ločilo v imenu 1 (pomoč)Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 Francisco LM, Sage PT, Sharpe AH (Julij 2010). »The PD-1 pathway in tolerance and autoimmunity«. Immunological Reviews. 236: 219–42. doi:10.1111/j.1600-065X.2010.00923.x. PMC 2919275. PMID 20636820.
  3. ↑ http://www.onkologija.org/wp-content/uploads/Brosura_Imunoonkologija_2018_zaSplet.pdf Ocvirk J. Imunoonkologija – Nov pristop k zdravljenju raka Ljubljana, 2018.
  4. ↑ Alsaab HO, Sau S, Alzhrani R, Tatiparti K, Bhise K, Kashaw SK, Iyer AK (23. avgust 2017). »PD-1 and PD-L1 Checkpoint Signaling Inhibition for Cancer Immunotherapy: Mechanism, Combinations, and Clinical Outcome«. Frontiers in Pharmacology. 8: 561. doi:10.3389/fphar.2017.00561. PMC 5572324. PMID 28878676.
  5. ↑ 5,0 5,1 Sunshine J, Taube JM (Avgust 2015). »PD-1/PD-L1 inhibitors«. Current Opinion in Pharmacology. 23: 32–38. doi:10.1016/j.coph.2015.05.011. PMC 4516625. PMID 26047524.
  6. ↑ Goldkuhle M, Dimaki M, Gartlehner G, Monsef I, Dahm P, Glossmann JP, in sod. (Julij 2018). Cochrane Haematological Malignancies Group (ur.). »Nivolumab for adults with Hodgkin's lymphoma (a rapid review using the software RobotReviewer)«. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 7: CD012556. doi:10.1002/14651858.CD012556.pub2. PMC 6513229. PMID 30001476.
  7. ↑ 7,0 7,1 7,2 Ocvirk, Janja (2017). Anti PD-1 protitelesa. Onkologija (Ljubljana), letnik 21, številka 2, str. 22-25.
  8. ↑ 8,0 8,1 Syn NL, Teng MW, Mok TS, Soo RA (december 2017). »De-novo and acquired resistance to immune checkpoint targeting«. The Lancet. Oncology. 18 (12): e731–e741. doi:10.1016/s1470-2045(17)30607-1. PMID 29208439.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)
  9. ↑ 9,0 9,1 Gong J, Chehrazi-Raffle A, Reddi S, Salgia R (Januar 2018). »Development of PD-1 and PD-L1 inhibitors as a form of cancer immunotherapy: a comprehensive review of registration trials and future considerations«. Journal for Immunotherapy of Cancer. 6 (1): 8. doi:10.1186/s40425-018-0316-z. PMC 5778665. PMID 29357948.
  10. ↑ https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/opdivo-epar-product-information_sl.pdf Povzetek glavnih značilnosti zdravila OPDIVO 10 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje, vpogled: 14. 4. 2021.
  11. ↑ 11,0 11,1 11,2 Vaddepally R K ss (Marec 2020). »Review of Indications of FDA-Approved Immune Checkpoint Inhibitors per NCCN Guidelines with the Level of Evidence«. Cancers (Basel). 12(3): 738. {{navedi časopis}}: Napaka vancouvrskega sloga: ločilo v imenu 1 (pomoč)
  12. ↑ https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/opdivo EPAR Optivo, Evropska agencija za zdravila, vpogled: 14. 4. 2021.
  13. ↑ https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/keytruda-epar-product-information_sl.pdf Povzetek glavnih značilnosti zdravila KEYTRUDA 50 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje, vpogled: 14. 4. 2021.
  14. ↑ https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/keytruda EPAR Keytruda, Evropska agencija za zdravila, vpogled: 14. 4. 2021.
  15. ↑ 15,0 15,1 https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/libtayo EPAR Libtayo, Evropska agencija za zdravila, vpogled: 14. 4. 2021.
  16. ↑ https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/tecentriq-epar-product-information_sl.pdf Povzetek glavnih značilnosti zdravila Tecentriq 840 mg koncentrat za raztopino za infundiranje, vpogled: 14. 4. 2021.
  17. ↑ https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/tecentriq EPAR Tecentriq, Evropska agencija za zdravila, vpogled: 14. 4. 2021.
  18. ↑ https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/bavencio-epar-product-information_sl.pdf Povzetek glavnih značilnosti zdravila Bavencio 20 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje, vpogled: 14. 4. 2021.
  19. ↑ https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/bavencio EPAR Bavencio, Evropska agencija za zdravila, vpogled: 14. 4. 2021.
  20. ↑ https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/imfinzi-epar-product-information_sl.pdf Povzetek glavnih značilnosti zdravila IMFINZI 50 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje, vpogled: 14. 4. 2021.
  21. ↑ https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/imfinzi EPAR Imfinzi, Evropska agencija za zdravila, vpogled: 14. 4. 2021.
  22. ↑ Oh DY, Cham J, Zhang L, Fong G, Kwek SS, Klinger M, in sod. (Marec 2017). »Immune Toxicities Elicted by CTLA-4 Blockade in Cancer Patients Are Associated with Early Diversification of the T-cell Repertoire«. Cancer Research. 77 (6): 1322–1330. doi:10.1158/0008-5472.CAN-16-2324. PMC 5398199. PMID 28031229.
  23. ↑ Young A, Quandt Z, Bluestone JA (december 2018). »The Balancing Act between Cancer Immunity and Autoimmunity in Response to Immunotherapy«. Cancer Immunology Research. 6 (12): 1445–1452. doi:10.1158/2326-6066.CIR-18-0487. PMC 6281171. PMID 30510057.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)
  24. ↑ Hutchinson JA, Kronenberg K, Riquelme P, Wenzel JJ, Glehr G, Schilling HL, in sod. (Marec 2021). »Virus-specific memory T cell responses unmasked by immune checkpoint blockade cause hepatitis«. Nature Communications. 12 (1): 1439. doi:10.1038/s41467-021-21572-y. PMID 33664251.
Pridobljeno iz »https://sl.wikipedia.org/w/index.php?title=Zaviralci_PD-1_in_PD-L1&oldid=5754611«