Fitosterol

Fitosteroli so skupina sterolov rastlinskega izvora, ki jih uporabljamo kot aditive ali prehranska dopolnila. Prisotni so v vseh rastlinah in tudi v hrani, ki vsebuje rastlinske surove materiale. Na splošno veljajo rastlinska olja in izdelki, izdelani iz rastlinskih olj, za najbogatejsi vir fitosterolov. Vsebnost fitosterolov ni zanemarljiva tudi v nekaterih drugih vrstah hrane, kot so zelenjava in žitni izdelki. Večino fitosterolov, zaužitih z uravnoteženo prehrano, tvorijo sitosterol, kampesterol, stigmasterol, avenasteroli in stanoli.

Kemizem in biosinteza

Fitosteroli spadajo v skupino triterpenov. Za njih je značilna 3-monohidroksi perhidro-1,2-ciklopentanofenantrenski obroč. Steroli so pogosto esterificirani z maščobnimi kislinami na 3 OH skupini. Take estre najdemo v membranah v celici, kjer imajo podobno nalogo kot holesterol v živalski celici. Prekurzor za triterpene je skvalen. Iz njega po delovanju skvalen epoksidaze nastane 2,3-epoksid skvalena. Ciklizacija le tega vodi do cikloartenola, kateremu z demetilacijo odstranimo 3 metilne skupine, sledi še modifikacija stranske verige do sitosterola oz ustreznega fitosterola.

Viri fitosterolov

Rastlinska olja in maščobe

Rastlinska olja so nasplošno bogata tako s prostimi fitosteroli kot tudi s fitosteroli v obliki maščobnokislinskih estrov. Večina neobdelanih rastlinskih olj vsebuje 1-5g/kg celokupnih fitosterolov. Nekatera rastlinska olja so še posebej bogata s fitosteroli kot npr. olje iz pšeničnih kalčkov. Najpomembnejši fitosterol v rastlinskih oljih je sitosterol.

Fitosteroli v neobdelanih in rafiniranih oljih
vrsta olja	sitosterol (g/kg)	celokupni fitosteroli
koruzno olje, neobdelano	5.41-6.46	7.80-11.14
koruzno olje, rafinirano	4.54-5.43	6.86-7.73
ekstra deviško olivno	1.18-1.33	1.44-1.62
hladno stiskano olivno	1.22-1.30	1.56-1.93
palmovo, neobdelano	0.43-0.52	0.69-0.79
palmovo, rafinirano	0.35-0.41	0.60-0.68
sojino, neobdelano	1.73-1.84	3.02-4.44
sojino, rafinirano	1.24-1.73	2.03-3.28
sončnično, rafinirano	1.94-2.57	2.63-3.76

Margarine

Vsebnost fitosterolov v margarinah je odvisna od deleža uporabljenih olj in maščob kot izhodiščnih materialov, kot tudi procesov uporabljenih med izdelavo. Izsledki študije kažejo na to, da naj bi bila vsebnost celokupnih fitosterolov v mehkih margarinah, z deležem maščob 40-80%, 1,30-5.40 g/kg. Vsebnost celokupnih fitosterolov naj bi bila nekoliko nižja v trdih in blendiranih margarinah. in veliko rdeče kolo

Žita in žitni izdelki

Žita so na splošno dober vir fitosterolov, so pa razlike med posameznimi vrstami žit v sestavi in koncentraciji fitosterolov. Med fitosteroli v žitaricah prevladuje sitosterol.

Fitosteroli v žitaricah [mg/kg]
vrsta žitaric	sitosterol (mg/kg)	celokupni fitosteroli
ječmen	437-484	720-801
ajda	775	963
koruza	/	662-1205
oves	237-321	350-491
proso	371	770
riž	375	723
rž	358-607	707-1134
pšenica	288-486	447-830

Sadje in zelenjava

V sadju in zelenjavi so vsebnosti fitosterolov občutno nižje kot v rastlinskih oljih in žitih. Izsledki dveh študij kažejo, da so najbolši vir fitosterolov med zelenjavo brokoli, brstični ohrovt, cvetača in koper: njihove vsebnosti celokupnih fitosterolov so bile višje od 300 mg/kg. Manjše količine vsebujejo zelena solata, čebula in paradižnik, pri katerem so bile količine fitosterolov najmanjše. Tudi v sadju in zelenjavi prevladuje med fitosteroli sitosterol.

Fitosteroli v zelenjavi [mg/kg]
zelenjava	sitosterol (mg/kg)	celokupni fitosteroli
brokoli	285-310	367-390
brstični ohrovt	277-370	370-430
korenje	104-110	153-160
cvetača	216-260	310-400
zelena solata	37-106	85-174
čebula	70	84-93
krompir	27-45	38-73
paradižnik	24-33	47-74
belo zelje	94-114	130-148

Fitosteroli v sadju [mg/kg]
sadje	sitosterol (mg/kg)	celokupni fitosteroli
jabolko	130-157	130-183
avokado	618	752
banana	84-120	116-161
grozdje	143	200
pomaranča	170-200	228-240
malina	233	274
jagoda	73	100

Poleg naštetega veliko fitosterolov vsebujejo tudi različni oreščki in mandlji.

Fitosteroli in rak

Rak je še vedno eden glavnih ubijalcev v zahodnem svetu. Ocenjujejo, da je približno ena tretjina smrti pri raku povezanih s prehranjevanjem, fizično aktivnostjo in drugimi dejavniki načina življenja. Torej lahko sklepamo, da se da določene vrste raka preprečiti z ustrezno prehrano in načinom življenja. Vrste raka, ki jih najpogosteje povezujejo s prehranskimi dejavniki, so kolorektalni rak, rak dojke in prostate.

Kolorektalni rak

Dejavniki tveganja za razvoj kolorektalnega raka so starost, rasa, kajenje, fizična aktivnost, alkohol, družinska anamneza, debelost in inzulinska rezistenca. V večini primerov se kolorektalni rak razvije iz že obstoječih adenomov (benigni epitelijski tumorji), ki nastanejo zaradi mutacije v tumor-supresorskem genu. Verjetnost za razvoj raka iz adenoma je 30:1. Žolčne kisline so dobro znani promotorji tumorjev. Izsledki določenih študij kažejo, da pride po zaužitju fitosterolov do zmanjšanega izločanja žolčnih kislin. Različni fitosteroli imajo lahko različen učinek na izločanje žolčnih kislin. V študijah na podganah je z uporabo čistega stigmasterola prišlo do povečanega izločanja, medtem ko pri uporabi sitosterola ni prišlo do spremembe izločanja žolčnih kislin oz. se je le-to zmanjšalo. Študije na ljudeh imajo dvoumne rezultate, ki jih je dostikrat težko interpretirati zaradi velikih razlik v času prehoda hrane skozi črevo med posamezniki. Nasprotno pa imajo študije, opravljene na ileostomikih (ljudje z odstranjenim delom debelega črevesa in posledično zmanjšanim časom prehoda hrane skozi črevo), boljše rezultate: na sedmih ileostomikih je prišlo do nesignifikantnega 17% zmanjšanja v izločanju žolčnih kislin. Alternativni pristop je ponudilo proučevanje hitrost-omejujočega encima, holesterol-7-a-hidroksilaze, ki sodeluje pri sintezi žolčnih kislin. S študijami na celičnih kulturah so ugotovili, da beta-sitosterol zmanjša aktivnost encima, kar vodi v zmanjšanje sinteze in izločanja žolčnih kislin. Več kot 2 desetletji nazaj je bila objavljena prva študija na podganah, ki se je ukvarjala s hipotezo, da je zmanjšan vnos fitosterolov (posledica uživanja čezmerno obdelane hrane v zahodnem svetu) lahko delno odgovoren za nastanek kolorektalnega raka. Podgane so razdelili v štiri skupine: 1. kontrolna skupina; 2. dodatek sitosterola; 3. kontrolna skupina in dodatek kancerogena; 4. dodatek sitosterola in kancerogena. Podgane so opazovali 28 dni in ugotovili naslednje: v 2.skupini ni prišlo do pojava raka; v 3. in 4. skupini, ki sta dobivali kancerogen, so se tumorji pojavili v 38% ob prisotnosti sitosterola in 54% brez dodatka sitosterola. Ta študija je bila prva, ki je pokazala, da lahko fitosteroli upočasnijo razvoj raka na črevesju, kadar je le-ta posledica delovanja kancerogena.

Kemoprotektivno delovanje β-sitosterola pri eksperimentalnem raku kolona- in vitro in vivo študija

Namen študije je ugotoviti učinek β-sitosterola izoliranega iz posušenih listov A. curassavica na rak debelega črevesa z uporabo in-vivo in in-vitro modelov. A.curassavica se tradicionalno uporablja za zdravljenje abdominalnih tumorjev, gonoreje v tradicionalni medicini. Izolirali so β-sitosterol in glikozide z ostalimi spojinami; olealna kislina, kalotropin, kalaktin, uzarin, uzarigenin. Citotoksični učinek se pripisuje kalotropinu. Rak debelega črevesa je posledica dolgotrajnega oksidativnega stresa, ki vodi do poškodb DNA, mutacij genov vključenih v nastanek raka. Posledično pride do povečanega izražanja gena za β-katenin in PCNA (celični rastni jedrni antigen). Cilj študije je bil razširiti vedenje o protirakavemu delovanju β-sitosterola v in vitro modelih in v modelu z DMH (1,2-Dimetillhidrazin) spodbujenim rakom debelega črevesa. DMH stimulira razvoj raka debelega črevesa pri podganah in je pogosto uporabljen kot model v študijah preventive raka. In vitro model; uporabili so človeške celice adenokarcinoma debelega črevesa in normalne celične linije opičjih ledvic. Izražanje gena za β-katenin in PCNA so spremljali na COLO 320 DM celičnih linijah. In vivo model; uporabili so samce albino podgan, jih razdelili v 6 skupin. Skupina 2 je zraven diete enake kot pri kontrolni skupini, prejemala še β-sitosterol suspendiran v 0,1% raztopini karboksimetilceluloze. Skupina 3 je prejemala DMH (kancerogen) v podkožje v odmerku 20 mg/kg telesne teže 1X tedensko. Skupina 4 je vseskozi prejemala poleg DMH-ja še β-sitosterol celih 16 tednov, prav tako tudi skupini 5 in 6, razlike so bile le v odmerku; 5,10 in 20 mg/kg telesne teže. Po zaključku eksperimenta so določili število žariščnih sprememb sluznice debelega črevesa (ACF), ki se tekom nastanka raka razvijejo do polipov, adenomov in karcinomov. Aberatni kriptni fokusi (ACF) imajo podobne histološke lastnosti kot polipi in adenomi kolona. Rezultati; delitve celic in izražanje gena β-katenin so analizirali z uporabo človeških rakavih celic kolona (COLO 320 DM) zdravljenih z β-sitosterolom. Ta je zmanjšal izražanje gena za β-katenin in PCNA (celični rastni jedrni antigen) ter posledično zavrl celično rast. Povišana koncentracija β-katenina je povezana s celično delitvijo, nastankom raka in odpornostjo na celično smrt. Pri podganah z DMH spodbujeno kancerogenezo je dodatek β-sitosterola v odmerku 20 mg/kg t.t. zmanjšal število aberantnih kriptnih fokusov (ACF) za 73%, prav tako ni stimuliral tvorbo novih sprememb sluznice debelega črevesa. Doze β-sitosterola 10–20 mg/kg t.t. so učinkovite pri zmanjšanju izraženosti gena za β-katenin in PCNA in kažejo na protirakavo delovanje z minimalno toksičnostjo do normalnih celic. (2)

Rak dojke

Splošni dejavniki tveganja za razvoj so starost, družinska anamneza, debelost po menopavzi, uporaba peroralnih kontraceptivov in pozno materinstvo (po 30.letu starosti). Do l.2004 je bila objavljena le ena študija o učinku fitosterolov na razvoj raka dojke, in sicer so v SCID miške vgradili rakaste celice in jih razdelili v dve skupini: prva skupina je dobivala 0,2% holno kislino in 2% holesterol, druga pa 0,2% holno kislino in 2% fitosterolov. Po 8-ih tednih opazovanja so bili razviti tumorji po velikosti in teži za 33% manjši v 2.skupini in tudi do metastaz je prišlo v manjšem obsegu v tej isti skupini. Ta raziskava je dokazala, da inplementacija s fitosteroli pri živalih inhibira razvoj raka mlečnih žlez in pojav metastaz.

β-sitosterol poveča učinkovitost tamoksifena na rakave celice dojk preko vpliva na metabolizem ceramidov

Podatki kliničnih in epidemioloških študij kažejo, da lahko fitoestrogeni, fitosteroli in polifenoli ščitijo pred različnimi vrstami raka. Namen študije je bil raziskati učinek β-sitosterola in antiestrogenske učinkovine tamoksifen na celično rast in metabolizem ceramidov v MCF-7 in MDA-MB-231 človeških rakavih celic dojk. Tamoksifen je kot selektivni modulator estrogenskih receptorjev učinkovit v kombinaciji z obsevanjem, kirurškim posegom v zgodnjih stopnjah raka, še posebej pri tumorjih, katerih rast pogojuje estrogen. Rak dojk je najpogostejši rak pri ženskah in drugi vodilni vzrok smrti zaradi raka v razvitih državah. Nutricionisti priporočajo uživanje hrane z nižjo vsebnostjo maščob, nižji kalorični vnos v kombinaciji s fizično aktivnostjo, saj lahko na ta način same pripomorejo k zmanjšanju pogostosti raka dojk. Tako β-sitosterol kot tamoksifen vplivata na metabolizem ceramidov, zato so predpostavili, da lahko v kombinaciji spodbudita smrt tumorskih celic s stimuliranjem produkcije ceramidov. Posledično pride do zmanjšanja obsega pretvorbe le teh do manj toksičnih metabolitov z vezavo različnih sladkorjev, pri čemer nastane glikozilirani ceramid, kar omogoči rakavim celicam delitev in rast. Ceramid kot sekundarni celični prenašalec sodeluje pri zaviranju celične rasti in promociji programirane celične smrti. Rezultati; tamoksifen je zavrl celično rast v obeh celičnih linijah v približno enakem obsegu odvisnem od doze. Učinek obeh učinkovin na rast rakavih celic dojk je bil opazovan pri dveh različnih koncentracijah za vsako spojino; tamoksifen s koncentracijama 1 in 5 μM in β-sitosterol s 4 in 16 μM, ki so bile določene glede na zahodnjaški in na pretežno rastlinski način prehrane, ki vsebuje več koristnih vlaknin. Pri MDA-MB-231celicah so opazili signifikantno zaviranje celične rasti v kombinaciji s tamoksifenom in β-sitosterolom. Kombinacija tamoksifena s koncentracijo 5μM in 4μM ali 16 μM β-sitosterola je pokazala največje zaviranje rasti. Najvišja uporabljena koncentracija β-sitosterola 16μM je zavrla celično rast pri MDA-MB-231celicah za 62%, pri MCF-7 celicah pa za 29 %. β-sitosterol je aktiviral sintezo ceramida v obeh celičnih linijah, medtem ko je tamoksifen povečal kopičenje ceramida z inhibicijo glikozilacije. Rezultati kažejo, da lahko kombinacija tamoksifena in β-sitosterola poveča učinkovitost terapije raka dojk. (3)

Rak prostate

Dejavniki tveganja za razvoj raka na prostati so starost, visoka koncentracija testosterona, inzulinska rezistenca, prostatitis, sifilis in gonoreja. Dedni faktorji igrajo zelo majhno vlogo. Bilo je opravljenih nekaj raziskav na živalskih modelih: v samce SCID mišk so vnesli rakaste celice in po 6-ih tednih opazovanja so miške, tretirane s fitosteroli, imele za 28% manjše tumorje in tudi manjšo pojavnost metastaz.

Vloga fitosterolov pri zniževanju holesterola

Glavni fiziološki učinek, ki nastopi po zaužitju fitosterolov, je zmanjšana absorbcija holesterola. Holesterol, da bi se absorbiral, se mora prej vgraditi v micele z žolčnimi solmi. Žolčne soli emulgirajo tako holesterol kot tudi b-sitosterol, kar pomeni, da lahko oba tekmujeta med seboj za mesto v micelu. Fitosteroli, aplicirani hkrati s holesterolom, zmanjšajo njegovo vgrajevanje v micele in tako zmanjšajo tudi absorbcijo holesterola, to pa preko vpliva na število LDL-receptorjev zniža plazemsko koncentracijo LDL. Količina fitosterolov, ki jo normalno zaužijemo z uravnoteženo prehrano v zahodnem svetu, je približno 400 mg/dan, kar je premalo, da bi se pokazali njihovi pozitivni učinki na absorbcijo holesterola. Poleg količine, vpliva delno na učinek tudi oblika, v kateri se fitosteroli nahajajo. Ugotovili so, da so fitosteroli v obliki micelov s fosfolipidi bolj učinkoviti kot prosti ali zaestreni fitosteroli, in sicer zmanjšajo absorbcijo holesterola za 13-56%/ g fitosterolov. V neki klinični študiji so na skupini ljudi, ki so imeli raven holosterola v povprečju 5,2 +/- 0,5 mM, ugotavljali vpliv fitosterolov na znižanje konc.holesterola. Ugotovili so, da se je pri odmerku fitosterolov 2,8g/dan koncentracija v povprečju znižala za 10,9%. Podobne rezultate so dosegli tudi na skupini ljudi, ki so imeli konc. holesterola v povprečju 6,9 +/- 1,1 mM. Da bi se koncentracija holesterola zmanjšala za 10-15%, je potreben vnos 1,5-3g/dan, kar lahko dosežemo le s hrano, obogateno s fitosteroli.

Zaključek

Fitosteroli imajo pomembno vlogo v človeškem organizmu, saj dokazano pomagajo zniževati plazemsko koncentracijo holesterola. Pojavljajo se trditve, da fitosteroli ugodno vplivajo na različna obolenja kot so osteoporoza, revmatoidni artritis, benigna hiperplazija prostate, najrazličnejša vnetja, alergije, multipleks skleroza,... vendar so te trditve osnovane na podlagi in vitro testov in zato zelo vprašljive. Prav tako je njihova vloga pri preventivi raka je še vedno vprašljiva. Čeprav celične študije in študije na živalih govorijo v prid učinkovitosti b-sitosterola, bodo za zanesljiv dokaz potrebne še številne raziskave na ljudeh.

Viri

• Paresh C. Dutta (2003). Phytosterols as functional food components and nutraceuticals. Boca Raton: CRC Press [1]

• 2.Chemoprotective potential of β-Sitosterol in experimental colon cancer model - an In vitro and

In vivo study. Albert A Baskar, Savarimuthu Ignacimuthu, Gabriel M Paulraj and Khalid S Al Numair. Baskar et al. BMC Complementary and Alternative Medicine 2010; 2-10

• 3.β-Sitosterol enhances tamoxifen effectiveness on breast cancer cells by affecting ceramide metabolism. Atif B. Awad, Stephanie L. Barta1, Carol S. Fink and Peter G. Bradford Mol. Nutr. Food Res. 2008, 52, 419 – 426