Himerni antigenski receptor: razlika med redakcijama

popravek sklicev
(popravek sklicev)
Oznaka: Izboljšani urejevalnik wikikode
Začetne raziskave celic CAR-T so se osredotočale na [[tumorji hematopoetskega in limfatičnega tkiva|krvne rake]]. Prvo odobreno zdravljenje je uporabljalo CAR, ki so bili usmerjeni proti antigenu [[CD19]], prisotnem pri [[celica B|B-celičnih]] rakih, kot sta [[akutna limfoblastna levkemija]] (ALL) in [[difuzni velikocelični limfom B]] (DLBCL).<ref>{{cite journal | vauthors = Kochenderfer | display-authors = etal | year = 2010| title = Eradication of B-lineage cells and regression of lymphoma in a patient treated with autologous T cells genetically engineered to recognize CD19. 2010 | journal = Blood | volume = 116 | issue = 20| pages = 4099–102 | doi = 10.1182/blood-2010-04-281931 | pmid = 20668228 | pmc = 2993617 | doi-access = free }}</ref> <ref>{{cite journal | vauthors = Kochenderfer | display-authors = etal | year = 2015| title = Chemotherapy-refractory diffuse large B-cell lymphoma and indolent B-cell malignancies can be effectively treated with autologous T cells expressing an anti-CD19 chimeric antigen receptor | journal = Journal of Clinical Oncology | volume = 2015 | issue = 33| pages = 540–9 | doi = 10.1200/JCO.2014.56.2025 | pmid = 25154820 | pmc = 4322257 }}</ref> Potekajo tudi poskusi za modifikacijo CAR, ki so usmerjeni proti številnim drugim vrstam celic krvnega raka, vključno s [[CD30]] pri refraktarnem [[Hodgkinov limfom|Hodgkinovem limfomu]]; [[CD33]], [[CD123]] in [[FLT3]] pri [[akutna mieloična levkemija|akutni mieloični levkemiji]] (AML); in [[antigen B-celičnega dozorevanja|BCMA]] pri [[multipli mielom|multiplem mielomu]].<ref name=Schultz2019>{{cite journal | vauthors = Schultz L, Mackall C | title = Driving CAR T cell translation forward | journal = Science Translational Medicine | volume = 11 | issue = 481 | pages = eaaw2127 | date = 2019 | doi = 10.1126/scitranslmed.aaw2127 | pmid = 30814337 | doi-access = free }}</ref>
 
Solidni tumorji so težja tarča.<ref name=Lim2017>{{cite journal | vauthors = Lim WA, June CH | title = The Principles of Engineering Immune Cells to Treat Cancer | journal = Cell | volume = 168 | issue = 4 | pages = 724–740 | date = February 2017 | pmid = 28187291 | pmc = 5553442 | doi = 10.1016/j.cell.2017.01.016 }}</ref> Identifikacija dobrih antigenov je zahtevna: Tovrstni geni se morajo izdatno izražati na večini rakavih celic, na normalnih tkivih pa morajo biti v glavnem odsotni.<ref name=":1">{{cite journal | vauthors = Li D, Li N, Zhang YF, Fu H, Feng M, Schneider D, Su L, Wu X, Zhou J, Mackay S, Kramer J, Duan Z, Yang H, Kolluri A, Hummer AM, Torres MB, Zhu H, Hall MD, Luo X, Chen J, Wang Q, Abate-Daga D, Dropublic B, Hewitt SM, Orentas RJ, Greten TF, Ho M | display-authors = 6 | title = Persistent Polyfunctional Chimeric Antigen Receptor T Cells That Target Glypican 3 Eliminate Orthotopic Hepatocellular Carcinomas in Mice | journal = Gastroenterology | date = February 2020 | volume = 158 | issue = 8 | pages = 2250–2265.e20 | pmid = 32060001 | doi = 10.1053/j.gastro.2020.02.011 }}</ref> Celice CAR-T se prav tako ne prenašajo učinkovito v središče solidnih tumorskih mas, [[Tumorsko mikrookolje#Povezava s celicami T|sovražno tumorsko mikrookolje]] pa suprimira T-celično aktivnost.<ref name=Schultz2019 />
 
=== Klinična preskušanja in odobritev FDA ===
 
=== Varnost ===
Z vnosom celic CAR-T v telo so povezani resni neželeni učinki, vključno s [[sindrom sproščanja citokinov|sindromom sproščanja citokinov]] in nevrološko toksičnostjo.<ref name=Hartmann2017>{{cite journal | vauthors = Hartmann J, Schüßler-Lenz M, Bondanza A, Buchholz CJ | title = Clinical development of CAR T cells-challenges and opportunities in translating innovative treatment concepts | journal = EMBO Molecular Medicine | volume = 9 | issue = 9 | pages = 1183–1197 | date = September 2017 | pmid = 28765140 | pmc = 5582407 | doi = 10.15252/emmm.201607485 }}</ref> Ker je to zdravljenje razmeroma novo, je podatkov o dolgoročnih učinkih zdravljenja s celicami CAR-T le malo. Še vedno obstajajo pomisleki o dolgoročnem preživetju bolnikov ter zapletih pri nosečnicah, zdravljenih s celicami CAR-T.<ref name=":2" />
 
Najpogostejša reakcija po zdravljenju s celicami CAR-T je sindrom sproščanja citokinov (''cytokine release syndrome'' – CRS), stanje, pri katerem se imunski sistem aktivira in sprošča številne vnetne [[citokin]]e. Klinično se ta sindrom kaže podobno kot [[sepsa]], tj. z visoko vročino, utrujenostjo, [[mialgija|mialgijo]], slabostjo (navzeo), povečano propustnostjo kapilar, [[tahikardija|tahikardijo]] in drugimi motnjam delovanja srca, motnjami delovanja jeter in okvaro ledvic.<ref>{{cite journal | vauthors = Breslin S | s2cid = 35773028 | title = Cytokine-release syndrome: overview and nursing implications | journal = Clinical Journal of Oncology Nursing | volume = 11 | issue = 1 Suppl | pages = 37–42 | date = February 2007 | pmid = 17471824 | doi = 10.1188/07.CJON.S1.37-42 }}</ref> CRS se pojavi pri skoraj vseh bolnikih, zdravljenih s celicami CAR-T. Prisotnost CRS je pravzaprav diagnostični označevalec, ki kaže na želeno delovanje celic CAR-T pri uničevanju rakavih celic.<ref name=":2" /> Poudariti je treba, da izrazitejši CRS ne korelira s povečanim odzivom na zdravljenje, vendar pomeni večje bolezensko breme.<ref name=":2" />
Pričakovani neželeni učinek je [[anafilaksija]], saj se CAR pridobiva s tujim [[monoklonsko protitelo|monoklonskim protitelesom]] in zato spodbuja imunski odziv.
 
Prepoznavanje tarče na netumorskem mestu pomeni, da celica CAR-T prepozna pravi [[antigen]], vendar tega izraža zdravo, nepatogeno tkivo. To povzroči napad celic CAR-T na netumorsko tkivo, npr. zdrave celice B, ki izražajo CD19. Stopnja tega neželenega učinka je drugačna, kot pri [[aplazija|aplaziji]] celic&nbsp;B, ki se lahko zdravi s podpornimi infuzijami, do skrajne toksičnosti, ki povzroči smrt.<ref name=":0">{{cite journal | vauthors = Makita S, Yoshimura K, Tobinai K | title = Clinical development of anti-CD19 chimeric antigen receptor T-cell therapy for B-cell non-Hodgkin lymphoma | journal = Cancer Science | volume = 108 | issue = 6 | pages = 1109–1118 | date = June 2017 | pmid = 28301076 | doi = 10.1111/cas.13239 | pmc = 5480083 }}</ref>
 
Obstaja tudi majhna verjetnost, da se bodo celice CAR-T same preoblikovale v rakave celice z [[insercijska mutageneza|insercijsko mutagenezo]] zaradi vstavljanja gena CAR z virusnim vektorjem v [[tumoski supresor]] ali [[onkogen]] v genomu gostiteljske celice&nbsp;T. Pri nekaterih retrovirusnih vektorjih (RV) je tveganje manjše kot pri lentivirusnih (LV) vektorjih, vendar so lahko onkogeni oboji. Sekvenčna analiza mest vtavitve CAR v celicah&nbsp;T je omogočila boljši vpogled v vlogo in delovanje celic CAR&nbsp;T ter njihovo preživetje in vivo.<ref name=":1" />
72.616

urejanj