Himerni antigenski receptor: razlika med redakcijama

dodanih 12.368 zlogov ,  pred 2 mesecema
posodobil razdelek o zdravljenju raka
m (np)
(posodobil razdelek o zdravljenju raka)
Oznaka: Izboljšani urejevalnik wikikode
Obe omenjeni zdravili usmerjeni proti antigenu [[CD19]], ki ga na svoji površini odražajo številne rakave celice B-celičnih krvnih rakov.<ref name=HO>[https://www.medpagetoday.com/HematologyOncology/Lymphoma/68670 Thumbs Up to Latest CAR-T cell Approval - New era for lymphoma, leukemia, possibly other cancers. Oktober 2017]</ref>
 
== VarnostZdravljenje raka ==
[[File:CAR T-cell Therapy.svg|thumb|Zgornja shema prikazuje postopek terapije himernega T-celičnega antigenskega receptorja (CAR). To je postopek imunoterapije, ki se pri zdravljenju raka vse bolj uvejavlja. Končni rezultat mora biti proizvodnja opremljenih celic T, ki lahko prepoznajo in se spopadejo z okuženimi celicami raka v telesu. <br>1. Iz bolnikove krvi se odstranijo celice&nbsp;T (predstavljajo jih predmeti, označeni s 't').<br>2. V laboratorijskem okolju se nato geni, ki kodirajo specifične antigenske receptorje, vključijo v celice T.<br>3. Proizvodnja receptorjev CAR (označenih s 'c') na površini celic. <br>4. Modificirane celice&nbsp;T se nato nadalje odvzamejo in vzgajajo v laboratoriju.<br>5. Po določenem obdobju se vzgojene celice&nbsp;T infundirajo nazaj v bolnika.]]
Najpomembnejša pomisleka glede varnosti zdravljenja s CAR-t je poškodovanje normalnega telesnega tkiva ter nastanek t. i. [[citokinska nevihta|citokinske nevihte]], sproščanja velikih količin [[citokin]]ov zaradi propada tumorskih celic, kar povzroči [[vročina|vročino]], [[hipotenzija|hipotenzijo]] in lahko vodi v odpoved organov.<ref>Sadelain M., Brentjens R., Riviere I. The basic principles of chimeric antigen receptor (CAR) design. Cancer Discov. 2013 Apr; 3(4): 388–398.</ref>
 
Celice&nbsp;T so genetsko spremenjene tako, da izražajo himerrne antigenske receptorje, ki so specifično usmerjeni proti antigenom na tumorskih celicah bolnika, nato pa se infundirajo v bolnika, v katerem napadejo in uničijo rakave celice.<ref>{{cite journal | vauthors = Jacobson CA, Ritz J | title = Time to put the CAR-T before the horse | journal = Blood | volume = 118 | issue = 18 | pages = 4761–2 | date = November 2011 | pmid = 22053170 | doi = 10.1182/blood-2011-09-376137 | doi-access = free }}</ref> [[Adoptivni prenos|Adoptivni prenos]] celic&nbsp;T, ki izražajo CAR, je obetavno protitumorsko zdravljenje, saj se lahko CAR-modificirane celice&nbsp;T modificirajo tako, da so usmerjene proti praktično kateremu koli [[Antigen, povezan s tumorjem|antigenu, povezanem s tumorjem]].
Citokinska nevihta oziroma citokinski sindrom nastane zaradi masivnega sproščanja citokinov (predvsem [[IL-6]]) s strani umirajočih tumorskih in normalnih B-celic ter aktiviranih
 
[[makrofag]]ov, ki fagocitirajo odmrle celice. Intenziteta simptomov citokinske nevihte korelira s količino tumorskih celic pred začetkom zdravljenja. Pri večini
Začetne raziskave celic CAR-T so se osredotočale na [[tumorji hematopoetskega in limfatičnega tkiva|krvne rake]]. Prvo odobreno zdravljenje je uporabljalo CAR, ki so bili usmerjeni proti antigenu [[CD19]], prisotnem pri [[celica B|B-celičnih]] rakih, kot sta [[akutna limfoblastna levkemija]] (ALL) in [[difuzni velikocelični limfom B]] (DLBCL).<ref>{{cite journal | vauthors = Kochenderfer | display-authors = etal | year = 2010| title = Eradication of B-lineage cells and regression of lymphoma in a patient treated with autologous T cells genetically engineered to recognize CD19. 2010 | journal = Blood | volume = 116 | issue = 20| pages = 4099–102 | doi = 10.1182/blood-2010-04-281931 | pmid = 20668228 | pmc = 2993617 | doi-access = free }}</ref> <ref>{{cite journal | vauthors = Kochenderfer | display-authors = etal | year = 2015| title = Chemotherapy-refractory diffuse large B-cell lymphoma and indolent B-cell malignancies can be effectively treated with autologous T cells expressing an anti-CD19 chimeric antigen receptor | journal = Journal of Clinical Oncology | volume = 2015 | issue = 33| pages = 540–9 | doi = 10.1200/JCO.2014.56.2025 | pmid = 25154820 | pmc = 4322257 }}</ref> Potekajo tudi poskusi za modifikacijo CAR, ki so usmerjeni proti številnim drugim vrstam celic krvnega raka, vključno s [[CD30]] pri refraktarnem [[Hodgkinov limfom|Hodgkinovem limfomu]]; [[CD33]], [[CD123]] in [[FLT3]] pri [[akutna mieloična levkemija|akutni mieloični levkemiji]] (AML); in [[antigen B-celičnega dozorevanja|BCMA]] pri [[multipli mielom|multiplem mielomu]].<ref name=Schultz2019>{{cite journal | vauthors = Schultz L, Mackall C | title = Driving CAR T cell translation forward | journal = Science Translational Medicine | volume = 11 | issue = 481 | pages = eaaw2127 | date = 2019 | doi = 10.1126/scitranslmed.aaw2127 | pmid = 30814337 | doi-access = free }}</ref>
bolnikov se lahko simptomi ublažijo z anticitokinskim ([[tocilizumab]]) ali imunosupresivnimo ([[kortikosteroid]]i) zdravljenjem.<ref name=Kuzelicki/>
 
Solidni tumorji so težja tarča.<ref name=Lim2017>{{cite journal | vauthors = Lim WA, June CH | title = The Principles of Engineering Immune Cells to Treat Cancer | journal = Cell | volume = 168 | issue = 4 | pages = 724–740 | date = February 2017 | pmid = 28187291 | pmc = 5553442 | doi = 10.1016/j.cell.2017.01.016 }}</ref> Identifikacija dobrih antigenov je zahtevna: Tovrstni geni se morajo izdatno izražati na večini rakavih celic, na normalnih tkivih pa morajo biti v glavnem odsotni.<ref name=":1" /> Celice CAR-T se prav tako ne prenašajo učinkovito v središče solidnih tumorskih mas, [[Tumorsko mikrookolje#Povezava s celicami T|sovražno tumorsko mikrookolje]] pa suprimira T-celično aktivnost.<ref name=Schultz2019 />
 
=== Klinična preskušanja in odobritev FDA ===
Prve tri terapije CAR-T, ki jih je odobrila FDA, so bile usmerjene proti antigenu [[CD19]], ki ga izražajo številne vreste B-celičnega raka.<ref name="HO">{{Cite web|url=https://www.medpagetoday.com/hematologyoncology/lymphoma/68670|title=Thumbs Up to Latest CAR T-Cell Approval|date=2017-10-19|website=www.medpagetoday.com|access-date=2019-04-19}}</ref> [[Tisagenlecleucel]] (Kymriah/[[Novartis]]) je odobren za zdravljenje recidivne/refraktarne B-celične prekurzorske [[akutna limfoblastna levkemija|akutne limfoblastne levkemije]] (ALL), [[aksikabtagen ciloleucel]] (Yescarta/[[Kite Pharma]]) in [[lizokabtagen maraleucel]] (Breyanzi/[[Bristol Myers Squibb]]) pa sta odobrena za zdravljenje recidivnega/refraktarnega [[difuzni velikocelični B-limfom|difuznega velikoceličnega B-limfoma]] (DLBCL).<ref name=HO/><ref>{{Cite web|url=https://www.businesswire.com/news/home/20210205005520/en/U.S.-Food-and-Drug-Administration-Approves-Bristol-Myers-Squibb%E2%80%99s-Breyanzi-lisocabtagene-maraleucel-a-New-CAR-T-Cell-Therapy-for-Adults-with-Relapsed-or-Refractory-Large-B-cell-Lymphoma|title=U.S. Food and Drug Administration Approves Bristol Myers Squibb’s Breyanzi (lisocabtagene maraleucel), a New CAR T Cell Therapy for Adults with Relapsed or Refractory Large B-cell Lymphoma|date=2021-02-05|website=www.businesswire.com|access-date=2021-02-05}}</ref>
 
Marca 2019 je v svetu potekalo približno 364 kliničnih preskušanj, v katerih so raziskovali celice CAR-T.<ref name=Yu2019>{{cite journal | vauthors = Yu JX, Hubbard-Lucey VM, Tang J | s2cid = 190862546 | title = The global pipeline of cell therapies for cancer | journal = Nature Reviews Drug Discovery | volume = 18 | issue = 11 | pages = 821–822 | date = 2019-05-30 | doi = 10.1038/d41573-019-00090-z | pmid = 31673124 }}</ref> Večina teh preskušanj je bila usmerjena proti krvnemu raku: terapije CAR-T predstavljajo več kot pol vseh preskušanj na področju hematoloških rakov.<ref name=Yu2019 /> CD19 je še naprej najbolj priljubljena antigenska tarča,<ref>Brudno and Kochenderfer. Chimeric antigen receptor T-cell therapies for lymphoma. ''Nature Reviews Clinical Oncology''. 2018. 15: 31-46.</ref> za njo pa BCMA (pogosto jo izraža [[diseminirani plazmacitom]]).<ref name=Yu2019 /><ref>Mikkilineni and Kochenderfer. Chimeric antigen receptor T-cell therapies for multiple myeloma. ''Blood''. 2017. 130: 2594-602</ref> In 2016, studies began to explore the viability of other antigens, such as CD20.<ref>{{cite journal | vauthors = Almåsbak H, Aarvak T, Vemuri MC | title = CAR T Cell Therapy: A Game Changer in Cancer Treatment | journal = Journal of Immunology Research | volume = 2016 | pages = 5474602 | date = 2016 | pmid = 27298832 | pmc = 4889848 | doi = 10.1155/2016/5474602 }}</ref> Na področju solidnih tumorjev je preskušanj terapije CAR-T manj, pri čemer približno polovica vseh preskušanj celične terapije zajema druge platforme, npr. [[celica naravna ubijalka|celice NK]].<ref name=Yu2019 />
 
Čeprav začetne stopnje klinične remisije po terapiji s celicami CAR-T pri vseh bolnikih dosegajo 90&nbsp;%,<ref name="news">{{cite press release |title=A Cure for Cancer? How CAR-T Therapy is Revolutionizing Oncology. |publisher=labiotech |date = March 8, 2018 |url=https://labiotech.eu/car-t-therapy-cancer-review/ |access-date=April 19, 2018 }}</ref> so stopnje dolgoročnega preživetja precej nižje. Vzrok je običajno pojav levkemičnih celic, ki ne izražajo CD19 in se tako izognejo prepoznavi s celicami CD-19 CAR-T, kra imenujemo [[antigenski pobeg]].<ref name=Schultz2019 /> Predklinična preskušanja razvoja celic CAR-T, usmerjenih proti CD19 in CD22 ali CD19 in CD20, so se izkazala za obetavna in potekajo preskušanja z bispecifičnim usmerjanjem, da bi se izognili zmanjšanju izražanja antigena CD19.<ref name=Schultz2019 />
 
=== Varnost ===
Z vnosom celic CAR-T v telo so povezani resni neželeni učinki, vključno s [[sindrom sproščanja citokinov|sindromom sproščanja citokinov]] in nevrološko toksičnostjo.<ref name=Hartmann2017 /> Ker je to zdravljenje razmeroma novo, je podatkov o dolgoročnih učinkih zdravljenja s celicami CAR-T le malo. Še vedno obstajajo pomisleki o dolgoročnem preživetju bolnikov ter zapletih pri nosečnicah, zdravljenih s celicami CAR-T.<ref name=":2" />
 
Najpogostejša reakcija po zdravljenju s celicami CAR-T je sindrom sproščanja citokinov (''cytokine release syndrome'' – CRS), stanje, pri katerem se imunski sistem aktivira in sprošča številne vnetne [[citokin]]e. Klinično se ta sindrom kaže podobno kot [[sepsa]], tj. z visoko vročino, utrujenostjo, [[mialgija|mialgijo]], slabostjo (navzeo), povečano propustnostjo kapilar, [[tahikardija|tahikardijo]] in drugimi motnjam delovanja srca, motnjami delovanja jeter in okvaro ledvic.<ref>{{cite journal | vauthors = Breslin S | s2cid = 35773028 | title = Cytokine-release syndrome: overview and nursing implications | journal = Clinical Journal of Oncology Nursing | volume = 11 | issue = 1 Suppl | pages = 37–42 | date = February 2007 | pmid = 17471824 | doi = 10.1188/07.CJON.S1.37-42 }}</ref> CRS se pojavi pri skoraj vseh bolnikih, zdravljenih s celicami CAR-T. Prisotnost CRS je pravzaprav diagnostični označevalec, ki kaže na želeno delovanje celic CAR-T pri uničevanju rakavih celic.<ref name=":2" /> Poudariti je treba, da izrazitejši CRS ne korelira s povečanim odzivom na zdravljenje, vendar pomeni večje bolezensko breme.<ref name=":2" />
 
Z zdravljenjem s celicami CAR-T pogosto povezujejo tudi nevrološko toksičnost.<ref name=Brudno2016>{{cite journal | vauthors = Brudno JN, Kochenderfer JN | title = Toxicities of chimeric antigen receptor T cells: recognition and management | journal = Blood | volume = 127 | issue = 26 | pages = 3321–3330 | date = June 2016 | pmid = 27207799 | pmc = 4929924 | doi = 10.1182/blood-2016-04-703751 }}</ref> Osnovni mehanizem je slabo poznan in je lahko povezan s CRS ali pa ne. Klinični znaki so delirij, delna izguba sposobnosti koherentnega govora ob ohranjenem razumevanju govora ([[izrazna afazija]]), zmanjšana budnost ([[otopelost]]) in epileptični napadi.<ref name=":2">{{cite journal | vauthors = Bonifant CL, Jackson HJ, Brentjens RJ, Curran KJ | title = Toxicity and management in CAR-T cell therapy | journal = Molecular Therapy Oncolytics | volume = 3 | pages = 16011 | date = 2016 | pmid = 27626062 | pmc = 5008265 | doi = 10.1038/mto.2016.11 }}</ref> Pri nekaterih kliničnih preskušanjih se je pojavila smrt zaradi nevrotoksičnosti. Glavni vzrok smrti zaradi nevrotoksičnosti je [[možganski edem]]. V študiji, ki jo je opravila družba [[Juno Therapeutics]], Inc., je v kliničnem preskušanju zaradi možganskega edema umrlo pet bolnikov. Dva bolnika sta bila zdravljena samo s [[ciklofosfamid]]om, preostali trije pa so bili zdravljeni s kombinacijo ciklofosfamida in [[fludarabin]]a.<ref>{{Cite news|url=https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02535364|title=Study Evaluating the Efficacy and Safety of JCAR015 in Adult B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia (B-ALL) |work=ClinicalTrials.gov|access-date=2018-02-21 }}</ref> V drugem kliničnem preskušanju, ki ga je sponzoriral [[Center za raziskovanje raka Freda Hutchinsona]], so poročali o enem primeru ireverzibilne in smrtne nevrološke toksičnosti 122 dni po vnosu celic CAR-T.<ref>{{cite journal | vauthors = Turtle CJ, Hanafi LA, Berger C, Gooley TA, Cherian S, Hudecek M, Sommermeyer D, Melville K, Pender B, Budiarto TM, Robinson E, Steevens NN, Chaney C, Soma L, Chen X, Yeung C, Wood B, Li D, Cao J, Heimfeld S, Jensen MC, Riddell SR, Maloney DG | title = CD19 CAR-T cells of defined CD4+:CD8+ composition in adult B cell ALL patients | journal = The Journal of Clinical Investigation | volume = 126 | issue = 6 | pages = 2123–38 | date = June 2016 | pmid = 27111235 | pmc = 4887159 | doi = 10.1172/JCI85309 }}</ref>
 
Pričakovani neželeni učinek je [[anafilaksija]], saj se CAR pridobiva s tujim [[monoklonsko protitelo|monoklonskim protitelesom]] in zato spodbuja imunski odziv.
 
Prepoznavanje tarče na netumorskem mestu pomeni, da celica CAR-T prepozna pravi [[antigen]], vendar tega izraža zdravo, nepatogeno tkivo. To povzroči napad celic CAR-T na netumorsko tkivo, npr. zdrave celice B, ki izražajo CD19. Stopnja tega neželenega učinka je drugačna, kot pri [[aplazija|aplaziji]] celic&nbsp;B, ki se lahko zdravi s podpornimi infuzijami, do skrajne toksičnosti, ki povzroči smrt.<ref name=":0" />
 
Obstaja tudi majhna verjetnost, da se bodo celice CAR-T same preoblikovale v rakave celice z [[insercijska mutageneza|insercijsko mutagenezo]] zaradi vstavljanja gena CAR z virusnim vektorjem v [[tumoski supresor]] ali [[onkogen]] v genomu gostiteljske celice&nbsp;T. Pri nekaterih retrovirusnih vektorjih (RV) je tveganje manjše kot pri lentivirusnih (LV) vektorjih, vendar so lahko onkogeni oboji. Sekvenčna analiza mest vtavitve CAR v celicah&nbsp;T je omogočila boljši vpogled v vlogo in delovanje celic CAR&nbsp;T ter njihovo preživetje in vivo.<ref name=":1" />
 
== Sklici ==
72.620

urejanj