Po [[Tetrarhija|Dioklecijanovih reformah]] konec 3. stoletja sta obe sirijski provinci postali del [[dioceza Orient|dioceze Orient]] (''Oriens'').<ref name="ODB1999">A.{{navedi Kazhdanknjigo (urednik)|author= |editor=Kazhdan, ''Alexander|year=1991 |title=Oxford Dictionary of Byzantium'', |publisher=New York ; Oxford : Oxford University Press, 1991, ISBN |isbn=978-0-19-504652-6,str.|cobiss= |page=1999.}}</ref> Med letoma 333 in 350, verjetno okoli leta 341, je iz Kelesirije na zahodnem bregu [[Evfrat]]a in nekdanje [[Komagena|Komagene]] nastala nova provinca Evfratizija z upravnim središčem Hierapolis.<ref>A.{{navedi Kazhdanknjigo (urednik)|author= |editor=Kazhdan, ''Alexander|year=1991 |title=Oxford Dictionary of Byzantium'', |publisher=New York ; Oxford : Oxford University Press, 1991, ISBN |isbn=978-0-19-504652-6,str.|cobiss= |page=748.}}</ref> Kmalu po letu 415 so Kelesirijo razdelili na Sirijo I z upravnim središčem v Antiohiji in Sirijo II z upravnim središčem v Apameji na Orontu. Leta 528 je cesar Justinijan I. iz delov Sirije I in Sirije II ustanovil majhno obalno provinco Teodorijado.<ref name="ODB1999"/>
Regija je ostala ena od najpomembnejših delov Bizantinskega cesarstva. V letih 609-628 so jo okupirali [[Sasanidi]], potem pa jo je osvojil bizantinski cesar [[Heraklij]]. Med prodiranjem muslimanov jo je po bitki pri Jarmuku in padcu Antiohije ponovno izgubil.<ref name="ODB1999"/>
