|
}}
'''Jetrnocelični rak''' ali '''karcinomKarcinom jetrnih celic''' ali (KJC)'''hepatocelularni karcinom''' (HCC) je primarni rak jeter.<ref name=":3">{{Navedi knjigo|title=WHO Classification of Tumors of the Digestive System|author=Bosman FT|author2= Carniero F|author3= Hruban RH|author4= Thiese ND|publisher=International Agency for Research on Cancer|year=2010|isbn=|location=Lyon|page=205-216|cobiss=}}</ref> Pojavi se predvsem pri bolnikih s kronično jetrno boleznijo in [[Ciroza jeter|cirozo]]. Širi se z okolnim vraščanjem, znotrajjetrno po [[Portalna vena|portalnih venah]] in z [[Zasevek|oddaljenimi zasevki]].<ref name=":0">{{Navedi revijo|url=http://emedicine.medscape.com/article/197319-overview|title=Hepatocellular Carcinoma: Background, Anatomy, Pathophysiology|date=2017-05-03}}</ref> Tipično je ugotovljen pozno, srednje preživetje po postavitvi diagnoze je 6–20 mesecev. Temelj zdravljenja je radikalna jetrna operacija, vendar večina bolnikov zanjo ni primerna zaradi obsega tumorja ali stopnje jetrne okvare.<ref name=":1">{{Navedi splet|url=http://www.uptodate.com/contents/overview-of-treatment-approaches-for-hepatocellular-carcinoma|title=Overview of treatment approaches for hepatocellular carcinoma|accessdate=2017-05-10|website=www.uptodate.com}}</ref>
HCCKJC je danes v svetovnem merilu na tretjem mestu z rakom povezane umrljivosti, obolelih je več kot 500.000 ljudi. Njegova [[incidenca]] je najvišja v [[Azija|Aziji]] in [[Afrika|Afriki]], kjer je endemsko visoka [[prevalenca]] virusov [[Hepatitis B|hepatitisa B]] in [[Hepatitis C|hepatitisa C]], ki povečujeta tveganje za pojav kronične jetrne bolezni in razvoj HCCKJC.<ref name=":0" /> Vendar pa se je klinična slika HCCKJC v zadnjih desetletjih močno izboljšala. V preteklosti je bil odkrit v napredovali [[Stadij|fazi]], zaradi bolečine v zgornjem desnem delu trebuha, izgube telesne mase in znakov izčrpane jetrne bolezni. Danes se stopnja prepoznave v zgodnejših fazah povečuje zaradi rutinskega [[Presejanje|presejanja]] bolnikov z znano cirozo, uporabe slikovne diagnostike in serumskih meritev [[Alfa-fetoprotein|alfa-fetoproteinov]] (AFP).<ref name=":0" />
HCCKJC se lahko širi [[Limfa|limfogeno]] in [[Kri|hematogeno]]. Znotrajjetrno širjenje po portalnih venah je pogosto, stopnja širjenja narašča z velikostjo tumorja. Tumorsko vraščanje v [[skupni glavni žolčevod]] je klinično redko, prisotno pa je pri 5 % [[Obdukcija|obdukcij]]. Pri raziskavah sledenja so pljuča najpogostejše mesto zunajjetrnih zasevkov (47 % metastatskega HCCKJC), sledijo jim [[Bezgavka|bezgavke]] (45 %), [[Kost|kosti]] (37 %) in [[Nadledvična žleza|nadledvične žleze]] (12 %).<ref name=":3" />
Pričakovano breme HCCKJC se bo v naslednjih letih povečevalo. Vrh incidence HCCKJC, povezanega s hepatitisom C, se še ni zgodil, predviden je za leto 2020. Pogostejša je tudi ciroza, ki nastane zaradi [[Nealkoholna maščobna jetrna bolezen|nealkoholne maščobne jetrne bolezni]] (NAFLD) in nealkoholnega steatohepatitisa. Slednji se tipično razvije v prisotnosti [[Metabolni sindrom|metabolnega sindroma]], ki zajema [[debelost]], [[Visok krvni tlak|arterijsko hipertenzijo]], [[Sladkorna bolezen tipa 2|sladkorno bolezen tipa 2]] in [[Dislipidemija|motnje v presnovi maščob]].<ref name=":0" />
[[Resekcija jeter|Jetrna operacija]] je ena od možnosti ozdravitve za določene bolnike, čeprav večinoma le začasna. Mnogo bolnikov ni primernih za operacijo zaradi napredovale faze svoje bolezni ob postavitvi diagnoze ali stopnje jetrne okvare. Idealno bi bilo, če bi jih zdravili s [[Presaditev jeter|presaditvijo]] jeter, vendar je ta dostopna samo majhnemu deležu bolnikov. Celo v razvitem svetu je pomanjkanje organov glavni omejitveni dejavnik. Pri teh bolnikih lahko lokalne [[Ablacija (medicina)|ablacijske]] tehnike kot so RFA (radiofrekvenčna ablacija), TAKE (transarterijska kemoembolizacija) in novi [[Kemoterapija|kemoterapevtiki]] podaljšajo življenje in omogočijo [[Paliacija|paliacijo]].<ref name=":0" />
== Klinična slika ==
HCCKJC je danes navadno odkrit zaradi rutinskega presejanja bolnikov s kronično jetrno boleznijo.<ref name=":0" /><ref name=":2">{{Navedi knjigo|title=Kirurgija|last1=Gadžijev|first1= E|last2= Potrč|first2= S|last3= Stanisavljevič|first3= D.|publisher=|year=2014|isbn=|editor-last=Smrkolj V|location=Celje|page=953-967.|chapter=Jetra|cobiss=}}</ref> Simptomatski tumor lahko bolniki otipajo, povzroča občutek pritiska v zgornjem delu trebuha ali neznačilne težave, ki izvirajo iz trebuha. Tumor je lahko dobro omejena lezija ali pa raste razpršeno, zato ga je v slikovni diagnostiki težko razločiti od okolnega cirotičnega jetrnega tkiva ali obnovitvenih vozličev. Kadar se tumor razpoči, krvavitev pogosto vodi v [[Šok|šokovno stanje]].<ref name=":2" />
Učinek mase tumorja lahko vodi do zapore odtoka [[Žolč|žolča]] ali vpliva na jetrno žilje.<ref name=":2" /> Brez radikalne operacije, ablacije ali presaditve vodi v jetrno odpoved in smrt.<ref name=":0" />
== Diagnostika ==
Laboratorijska ocena bolnikov z novoodkritim HCCKJC naj vključuje teste za oceno hudosti osnovne jetrne bolezni in razjasnitev [[Etiologija|etiologije]].<ref name=":1" />
[[Ultrazvok]] ima kot presejalna metoda 60-odstotno občutljivost in 97-odstotno specifičnost v populaciji bolnikov s cirozo in je stroškovno učinkovit. Najdbe lahko potrdijo nadaljnje slikovne preiskave in potencialna [[biopsija]].<ref name=":0" />
Na [[Računalniška tomografija|CT]]-ju daje HCCKJC videz vozliča z zgodnjo okrepitvijo v arterijski fazi in s hitrim izplavljanjem kontrasta v portalni venski fazi trifaznega kontrastnega slikanja. [[Slikanje z magnetno resonanco|Magnetna resonanca]] prikaže visok signal na T2.<ref name=":0" />
=== Laboratorijske preiskave ===
Izid pri bolnikih z napredovalim HCCKJC je slab, zato je zgodnja diagnoza bistvena za učinkovito zdravljenje. Ta je na splošno rezultat rutinskega presejanja bolnikov z visokim tveganjem. To so bolniki s cirozo zaradi hepatitisa C ali hepatitisa B, bolniki s [[Dedna hemokromatoza|hemokromatozo]], [[Pomanjkanje α-1-antitripsina|pomanjkanjem α-1-antitripsina]] ali bolniki, ki [[Tvegano pitje alkohola|prekomerno uživajo alkohol]].<ref name=":0" />
Za bolnike s cirozo trenutna priporočila vključujejo tridimenzionalno slikanje vsakih 6–12 mesecev in meritev AFP. Zaradi presejanja bolnikov z visokim tveganjem dosega delež z operacijo ozdravljivih HCCKJC 30–50 %, kar je skoraj dvakratnik nepresejane populacije.<ref name=":0" />
Kljub pomembnemu tveganju za ponovitev, tudi pri zdravljenih bolnikih, je v tej populaciji [[presejanje]] stroškovno učinkovito''.''<ref name=":0" />
AFP proizvajajo tumorji ali obnavljajoče se jetrne celice. Pogosto je povišan pri kroničnem aktivnem hepatitisu C (vrednosti 165–247 IU/mL niso nenavadne), vendar niha in ne narašča stalno. Povišan je lahko tudi zaradi drugih stanj, npr. po operaciji jeter (prehodno, dokler obnovitev ni končana), v okrevanju po toksični poškodbi, ali v [[Serokonverzija|serokonverziji]] pri hepatitisu B (tipično povzroči prehodno poslabšanje [[vnetje|vnetja]]).<ref name=":0" />
Vrednosti, večje od 330 IU/mL, so diagnostične za HCCKJC v pravem kliničnem kontekstu, vključno s slikovno diagnostiko.<ref name=":0" />
{| class="wikitable"
|-
|>330–413
|HCCKJC je verjeten ob vsaj 1 leziji v cirotičnih jetrih ali se raven hitro zvišuje
|-
|11,2–330
* Pogosto ob obnavljanju ali vnetju (običajno pri bolnikih s povišanimi transaminazami in hepatitisom C),
* obnavljanje po jetrni operaciji,
* ob prisotnosti jetrne lezije in normalnih transaminazah je sumljivo za HCCKJC.
|-
|Normalna vrednost
< 11,2
|Ne izključuje HCCKJC (cirotična ali necirotična jetra)
|}
Laboratorijske najdbe, ki kažejo na ali potrjujejo hudost bolezni:
Tumorski/paraneoplastični pojavi:
* Povišan AFP (za interpretacijo glej zgornjo tabelo).
* [[Hiperkalcemija]]: ektopična produkcija [[Parathormon|paratiroidnega hormona]] je možna pri 5–10 % bolnikov s HCCKJC.
* [[Trombocitoza]] (normalno število ali hiter porast v številu trombocitov pri bolnikih z znano trombocitopenijo).<ref name=":0" />
Čeprav je dobra metoda za presejanje, ne daje dovolj anatomskih podrobnosti za načrtovanje operacije ali ablacije. Občutljivost preiskave znaša 60 %, saj ne zazna majhnih lezij.<ref name=":0" />
Ultrazvočna identifikacija HCCKJC je lahko zahtevna v prisotnosti obnovitvenih vozličev v cirotičnih jetrih. Na splošno se HCCKJC pojavlja kot okrogla ali ovalna masa, z dobro vidnimi in gladkimi mejami. Lezije imajo različen razpon [[Ehogenost|ehogenosti]], od hipoehogenih so hiperehogenih, odvisno od okolnega parenhima in stopnje [[Steatoza|steatoze]]. Meja med HCCKJC in jetri lahko postane nerazpoznavna. Raba Dopplerske analize je lahko v pomoč, saj ima HCCKJC arterijsko oskrbo in [[Neovaskularizacija|neovaskularizacijo]].<ref name=":0" />
==== CT ====
''CT'' trebuha v ''treh fazah'' (nativna, arterijska in venska faza) je zelo točen v diagnostiki in karakterizaciji HCCKJC, vendar podobno kot ultrazvok ne prikaže manjših lezij. Njegova občutljivost je 68 % in specifičnost 93 %. Pomanjkljivosti so visoka cena, izpostavljenost sevanju in potreba po jodovem kontrastnem sredstvu.<ref name=":0" />
Tipičen izvid HCCKJC vključuje hipervaskularni vzorec z arterijsko ojačitvijo in hitrim izplavljanjem kontrasta med vensko fazo.<ref name=":0" />
Obnovitveni vozliči so [[Atenuacija|izoatenuirajoči]] ali hipoatenuirajoči glede na preostali parenhim. Druge značilnosti, ki podpirajo to diagnozo, vključujejo prikaz tumorske ovojnice, notranjega mozaika, ki izhaja iz različne atenuacije tumorja, in vraščanje v veje portalne vene.<ref name=":0" /> Bolje so vidne na velikih lezijah; manjše se na CT-ju pogosto spregleda.<ref name=":0" />
==== Magnetna resonanca ====
Slikanje s magnetno resonanco je odlična metoda za karakterizacijo HCCKJC brez sevanja. Občutljivost je 81 % in specifičnost 85 %.<ref name=":0" />
HCCKJC kaže raznolike lastnosti, odvisne od arhitekture tumorja, stopnje ter količine intramuralne maščobe in glikogena. Lezije so od izointenzivnih do hiperintenzivnih na T1. Slike T2 variirajo od izo- do -hiperintenzivnih. Dobro diferencirani tumorji so bolj pogosto hiperintenzivni na T1 in izointenzivni na T2. Srednje in slabo diferencirani tumorji so hiperintenzivni na T2 in izointenzivni na T1. Kljub značilnosti prihaja do prekrivanja med tumorjem in obnovitvenimi vozliči.<ref name=":0" />
Prednosti kontrastnih študij morajo biti usklajene s tveganji glede anatomskih in ledvičnih okvar. Jodov kontrast lahko poslabša ledvično odpoved. [[Gadolinij|Gadolinijev kontrast]] pri magnetni resonanci je povezan s sindromom hude sistemske fibroze pri bolnikih z ledvično odpovedjo.<ref name=":0" />
V ZDA veljajo sledeče smernice:
[[Biopsija]] lezij, sumljivih za HCCKJC, je še vedno predmet razprav. Pri bolnikih z velikimi tumorji, ki niso kandidati za operacijo ali presaditev, biopsija pogosto ni indicirana za potrditev diagnoze pred paliativnimi ukrepi, saj so klinični in slikovni dokazi prepričljivi in je biopsija potencialno tvegana.<ref name=":0" />
Pri bolnikih, pri katerih je lezija manjša od 1 cm, je manj kot 50 % lezij malignih in delež lažno negativnih rezultatov je visok. Priporočen je pristop z rednim sledenjem, biopsija ni priporočena.<ref name=":0" />
Pri bolnikih z lezijami v velikosti 1–2 cm naj bi bila izvedena biopsija. Ti bolniki imajo veliko tveganje za malignom. Če je rezultat pozitiven, so kandidati za operacijo, presaditev ali ablacijo. Kot pri manjših lezijah je pomemben delež lažnonegativnih rezultatov in dosledno sledenje je indicirano pri bolnikih z negativnim izvidom biopsije.<ref name=":0" />
Bolniki z lezijami, večjimi od 2 cm, s cirozo, z značilnimi izvidi slikovnih preiskav in povišanimi vrednostmi AFP, ne potrebujejo biopsije. Pri teh bolnikih je treba upoštevati možnost razsoja tumorja. Nekatere skupine zahtevajo biopsijo pred presaditvijo, druge delujejo le na podlagi kliničnih značilnosti. Pri bolnikih z netipičnimi najdbami na slikovnih preiskavah AFP ne bi smel biti precenjen – mnogo bolnikov, ki so imeli presaditev, ni imelo HCCKJC.<ref name=":0" />
Pri bolnikih s cirozo, ki so predvideni za operacijo, je bilo preživetje povezano s stopnjo portalne hipertenzije. Pri bolnikih z majhnimi tumorji, vendar hudo stopnjo jetrne okvare, je presaditev boljša izbira.<ref name=":0" />
== Etiologija ==
Kronični virusni hepatitis ([[Hepatitis B|hepatitis B ali hepatitis C]] ali okužba z obema) je najpomembnejši vzrok HCCKJC, razloži približno 85 % primerov. Z alkoholom povzročena poškodba jeter je najpomembnejši nevirusni dejavnik tveganja. Tudi kajenje je dejavnik tveganja. Na južnem Kitajskem in v podsaharski Afriki je uživanje hrane, okužene z glivo, ki proizvaja [[aflatoksin]], okoljska nevarnost, posebno pri posameznikih, okuženih s hepatitisom B. Preobremenitev z [[Železo|železom]], posebno pri [[Dedna hemokromatoza|dedni hemokromatozi]], je prav tako eksogeni dejavnik tveganja. Pomanjkanje α-1-antitripsina močno poveča tveganje za razvoj HCCKJC. [[Debelost]] lahko skupaj s pridruženima problemoma [[Sladkorna bolezen|sladkorne bolezni]] in nealkoholnega steatohepatitisa poveča tveganje za razvoj HCCKJC; brez virusne okužbe. Tveganje za HCCKJC se poveča, če je prisotnih več dejavnikov tveganja.<ref name=":3" />
[[Ciroza jeter|Jetrna ciroza]] je glavni klinični dejavnik tveganja, ne glede na njeno etiologijo. Ciroze se ne obravnava kot premaligno stanje, ampak kot vzporeden proces maligne transformacije v okoliščinah kronične jetrne bolezni.<ref name=":3" />
=== Patofiziologija HCCKJC, povezanega z metabolnim sindromom ===
HCCKJC navadno nastane ob cirozi. Dejavniki, ki so povezani z razvojem metabolnega sindroma in HCCKJC, so morda neločljivo povezani. Neodzivnost na inzulin povezuje vse komponente metabolnega sindroma in izkazuje glavno vlogo v razvoju NALFD celo pri vitkih ljudeh z dobro glikemično kontrolo.<ref name=":4">{{Navedi revijo|url=|title=Primary hepatocellular carcinoma and metabolic syndrome: An update|author=Rahman R|author2= Hammoud GM|author3= Almashhrawi AA|author4= Ahmed KT|author5= Ibdah JA|date=15 Sep 2013|journal=World J Gastrointest Oncol |volume=5 |pages=186–194|accessdate=|doi=10.4251/wjgo.v5.i9.186}}</ref>
Neodzivnost na inzulin preko lipolize in hiperinzulinemije vodi v kopičenje maščobe v jetrnih celicah. Nenormalno kopičenje maščobnega tkiva, sproščanje provnetnih citokinov, zaviranje protivnetnih citokinov in lipotoksičnost spodbujajo sistemsko in jetrno neodzivnost na inzulin, kar vodi v hiperinzulinemijo.<ref name=":4" />
Predlaganih je bilo več mehanizmov, ki se morda dopolnjujejo in pri metabolnem sindromu omogočijo ugodno okolje za razvoj tumorja. To morda razloči patogenezo HCCKJC, povezanega z NAFLD od tiste, povezane z okužbami in prekomernim uživanjem alkohola.<ref name=":4" />
* Hiperinzulinemija zvišuje [[Igf1|IGF-1]] (inzulinski rastni dejavnik 1), ki ima pomembne proliferativne in protiapoptotične učinke. IGF-1 spodbuja [[Angiogeneza|angiogenezo]] preko povečane proizvodnje [[Endotelni rastni dejavnik|endotelnega rastnega dejavnika]]. Ta vodi v proliferacijo rakastih celic. ''Upregulacija'' v poti IGF-1/[[IRS1]] prispeva k patogenezi HCCKJC.
* [[PPARs]] regulira mrežo genov, ki kodirajo beljakovine, vključene v privzem maščobnih kislin, encimov, potrebnih za [[Oksidacija beta|betaoksidacijo maščobnih kislin]] in ketogenezo. Pomemben je pri jetrni steatozi in njegova vloga pri karcinogenezi je bila pojasnjena.<ref name=":4" />
* Izražanje protivnetnega citokina [[Adiponektin|adiponektina]] je pri metabolnem sindromu in NAFLD znižano, zato morda ne uspe zavreti z endotoksini posredovanega vnetnega signaliziranja. Visoke vrednosti krožečega [[Leptin|leptina]] v NALFD izražajo provnetne in profibrinogene učinke tega stanja.<ref name=":4" />
=== Klinične značilnosti HCCKJC ob metabolnem sindromu ===
NAFLD, ki vodi v cirozo, poveča dovzetnost bolnika za nastanek HCCKJC. V več poročilih je bilo prikazano, da so bolniki razvili HCCKJC iz steatoze brez ciroze. Stopnja razvoja HCCKJC iz NALFD je manjša od tiste, ki nastane zaradi okužb in tveganega uživanja alkohola.<ref name=":4" />
Bolniki, ki razvijejo HCCKJC ob metabolnem sindromu, so večinoma moški. Povprečna starost ob diagnozi je višja kot pri HCCKJC zaradi drugih vzrokov. HCCKJC ob NAFLD je navadno dobro diferenciran z zgodnejšim stadijem ob diagnozi.<ref name=":4" />
Analiza 87 japonskih bolnikov s HCCKJC ob metabolnem sindromu je pokazala povprečno starost 72 let. Moški so razvili HCCKJC ob manj napredovalem stadiju jetrne fibroze. Kitajska študija je analizirala 169 bolnikov s HCCKJC, ki je bil povezan s NAFLD. V več kot 40 % bolnikov se je HCCKJC razvil v necirotičnih jetrih.<ref name=":4" />
== Histologija ==
=== Makroskopsko ===
Večina HCCKJC so vozličaste lezije. Makroskopske značilnosti se razlikujejo glede na velikost tumorja in prisotnost oz. odsotnost ciroze. Kadar je prisotna ciroza, ima HCCKJC pogosto fibrozno psevdokapsulo. V necirotičnih jetrih je večinoma nekapsuliran. HCCKJC je mehkejši kot jetra in je lahko uni- ali multifokalen.<ref name=":3" />
''Multifokalnost'' je določena kot tumorski vozliči, ki jih jasno razločuje neneoplastično jetrno tkivo. Multifokalni tumorji pomenijo več tumorjev, ki se pojavijo sočasno (multicentrični HCCKJC) ali znotrajjetrni zasevki iz primarnega tumorja.<ref name=":3" />
''Unifokalni'' tumorji lahko rastejo kot posamezni vozliči ali kot skupki približanih in neprekinjenih posameznih vozličev.<ref name=":3" />
* Termin »masivni« HCCKJC opisuje tumor, ki raste kot velika, dominantna masa, z ali brez majhnih satelitskih vozličev.
* »Pecljati« HCCKJC je določen kot tumorska masa, ki štrli iz jeter, z ali brez peclja. HCCKJC, ki zaseva v desno nadledvično žlezo, lahko posnema pecljati HCCKJC.
* »difuzni« ali »cirotomimetični« HCCKJC je redek vzorec rasti HCCKJC, pri katerem so mnogi majhni tumorski vozliči razporejeni čez celotna jetra v razpršenem vzorcu, ki je zelo podoben obnovitvenim vozličem jetrne ciroze.<ref name=":3" />
Makroskopski videz HCCKJC je lahko spremenjen zaradi različne stopnje [[Nekroza|nekroze]] in tumorskega vraščanja v portalne ali hepatične vene. Proizvodnja žolča ali maščobe in kopičenje citoplazmatskega materiala kot je [[glikogen]], lahko vplivajo na makroskopski opis.<ref name=":3" />
=== Histopatologija (mikroskopsko) ===
[[slika:Hepatocellular carcinoma intermed mag.jpg|thumb|Mikroskopski posnetek tumorja, pridobljenega z biopsijo jeter in trikromatsko [[celično barvanje|obarvananega]]. S slike so razvidne naslednje značilnosti: napredovala ciroza (modri [[kolagen]]), [[Mallory-Denkova telesca]], sprememba normalne jetrne arhitekture in atipija jeder]]
==== Klasični HCCKJC ====
HCCKJC je sestavljen iz tumorskih celic, ki običajno spominjajo na jetrne celice. Stroma je sestavljena iz sinusoidom podobnih krvnih prostorov, ki jih obdaja ena plast endotelnih celic. Te za razliko od normalnih jeter izražajo kapilarizacijo – podobne so normalnim kapilaram, vključno z [[Imunohistokemija|imunohistokemično]] pozitivnimi CD 34, s faktorjem VII povezanim antigenom, subendotelijskim lamininom in kolagenom tipa VI. Preiskava ultrastrukture je pokazala [[Bazalna membrana|bazalni membrani]] podobno strukturo med endotelnimi celicami in tumorskimi trabekulami.<ref name=":3" />
Krvna oskrba izvira iz novonastalih arterij, ki se imenujejo neparne ali netriadne arterije, saj niso del [[Portalno polje|portalnega polja]]. Portalnih polj v tkivu HCCKJC ni, razen kadar se tumor nahaja na obrobju in so portalna polja ujeta med neoplastične celice.<ref name=":3" />
HCCKJC se razlikuje po arhitekturi in citološko. Različni vzorci arhitekture in citološke variante so pogosto kombinirani. Imunohistokemično je za HCCKJC značilna citoplazmatska pozitivnost s protitelesi za [[Karbamoil-fosfat sintetaza-1|karbamoil-fosfat sintetazo-1]] (HepPar1) – pozitivnih je okrog 90 % vseh HCCKJC. Pozitivnost je manj pogosta pri slabo diferenciranem ali skiroznem HCCKJC. Kanalikularen vzorec se lahko opazi pri imunohistokemičnem barvanju s poliklonalnimi protitelesi za [[karcinoembrionalni antigen]] ali protitelesa za CD 10 ali ABCB1/MDR1. HCCKJC je pogosto pozitiven za AFP, fibrinogen in keratine 8 in 18. Navadno je negativen na keratine 19 in 20 in epitelijski mebranski antigen.<ref name=":3" />
===== Arhitekturni vzorci =====
* Trabekularni vzorec: najpogostejši v dobro- in srednje- diferenciranih HCCKJC. Tumorske celice rastejo v nizih različne debeline, ki jih ločujejo sinusoidom podobni krvni prostori. Dobro diferencirani tumorji imajo tanek trabekularen vzorec. Trabekule postajajo debelejše z de-diferenciacijo. Sinusoidom podobni krvni prostori včasih kažejo različen nivo razširitve, ali pa jih je težko prepoznati, saj jih stisnejo tumorske celice. Retikulinsko barvanje ali imunohistokemija na CD 34 pomagata prepoznati trabekularni vzorec.<ref name=":3" />
* Psevdožlezni ali acinarni vzorec: HCCKJC ima pogosto žlezam podoben vzorec, ki mu je pogosto pridružen trabekularni vzorec. Žlezam podobne strukture so imenovane psevdožleze ali psevdoacinusi, saj niso prave žleze, ampak modificirani, nenormalni žolčni kanalčki med tumorskimi celicami. Strukturo tvori večinoma ena plast tumorskih celic. Psevdožleze pogosto vsebujejo beljakovinsko tekočino, ki se obarva pri [[Schiffova reakcija s perjodno kislino|PAS-u]], vendar ne z mucikaminom ali alzaško modrim. Lahko je prisoten žolč. Cistična razširitev psevdožlez je vidna včasih, občasno jo tvori degeneracija debelih trabekul. Psevdožlezne strukture so manjše v dobro-diferenciranih tumorjih glede na srednje diferencirane tumorje, kjer so večje.<ref name=":3" />
* Kompaktni vzorec: sinusoidom podobni krvni prostori niso razpoznavni in so špranjasti, kar daje tumorju videz trdnosti. Kompaktni vzorec je običajen za slabo diferencirane tumorje.<ref name=":3" />
* Svetle celice: tumorske celice imajo svetlo citoplazmo zaradi oblice glikogena. Če je tumor sestavljen pretežno iz teh celic, jih je včasih težko razlikovati od zasevkov ledvičnega karcinoma svetloceličnega tipa. V pomoč so klinična informacija in imunohistokemija.<ref name=":3" />
* Vretenaste celice: prisotne so v sarkomatoidnem HCCKJC.<ref name=":3" />
===== Druge lastnosti =====
* Razpršena maščobna sprememba je najpogostejša v majhnih tumorjih v zgodnjem stadiju (< 2 cm premera). Njena pogostost se zmanjšuje z večanjem premera tumorja in je neobičajna v napredovalih tumorjih. Metabolne motnje, povezane s [[Karcinogeneza|karcinogenezo]] HCCKJC in nezadostna krvna oskrba v zgodnjih neoplastičnih stadijih so bile predlagane kot možna mehanizma maščobne spremembe v manjših tumorjih.<ref name=":3" />
* Občasno je prisoten žolč, navadno kot zamašek v razširjenih kanalčkih ali psevdožlezah. Ko je produkcija žolča velika, je tumor rumenkast in se po fiksaciji v formalinu obarva v zeleno.<ref name=":3" />
===== Fibrolamelarni karcinom =====
Fibrolamelarni karcinom je značilen jetrni rak otrok in mladih odraslih. Od klasičnega HCCKJC se razlikuje na klinični, histološki in molekularni ravni. Redek je v Aziji in Afriki, pogostejši je v Evropi in Severni Ameriki. Obsega 0,5-0,9 % primarnih jetrnih rakov. Pojavi se v necirotičnih jetrih, etiologija in dejavniki tveganja niso znani, oba spola prizadene enako. Prognoza je boljša kot pri tipičnem HCCKJC, ki se pojavi v cirotičnih jetrih, vendar podobna tipičnemu HCCKJC v necirotičnih jetrih.<ref name=":3" />
===== Skirozni HCCKJC =====
Približno 5 % HCCKJC izraža brazgotinski vzorec rasti, ki ga označuje obilna fibroza vzdolž sinusoidom podobnih krvnih prostorov z različnimi stopnjami atrofije tumorskih trabekul. Večina teh tumorjev se pojavi takoj pod jetrno ovojnico. V primerih multifokalnih karcinomov nekateri tumorski fokusi izkazujejo skirozni vzorec rasti, drugi pa klasičnega. Skiroznega tipa HCCKJC ne smemo zamenjati s [[Holangiokarcinom|holangiokarcinomom]] ali fibrolamelarnim karcinomom. Podobne fibrotične spremembe se lahko zgodijo po kemoterapiji, obsevanju in TAKE.<ref name=":3" />
===== Nediferenciran karcinom =====
Nediferencirani karcinomi so tumorji, ki so primarni jetrni tumorji in se jih na podlagi imunohistokemije lahko diagnosticira kot karcinome, ampak se jih ne da klasificirati naprej.<ref name=":3" />
Nediferencirani karcinomi so redki, obsegajo manj kot 2 % epitelnih jetrnih tumorjev. Pogostejši so pri moških. O geografski razširjenosti ni podatkov. Lokalizacija, klinične značilnosti, simptomi in znaki ter diagnostične metode ne kažejo razlik glede na HCCKJC.<ref name=":3" />
===== Limfoepiteliomu podoben karcinom =====
To je redek tip HCCKJC s pleomorfnimi tumorskimi celicami, ki so pomešane s številnimi [[Limfocit|limfociti.]] Tumorske celice so majhne, s fokalno sincicijsko rastjo. V nekaterih, vendar ne vseh primerih, so tumorske celice pozitivne za [[virus Epstein-Barr]].<ref name=":3" />
===== Sarkomatoidni HCCKJC =====
Včasih je HCCKJC delno ali popolnoma sestavljen iz malignih vretenastih celic in ga je težko razločiti od različnih sarkomov. Kadar sarkomatoidne značilnosti tako izstopajo, se tumor imenuje sarkomatoidni HCCKJC. Te spremembe so bolj pogoste pri bolnikih, ki so prejemali kemoterapijo ali TAKE.<ref name=":3" />
=== Stopnje ===
Histološka stopnja HCCKJC temelji na tumorski diferenciaciji. Prepoznani so dobro diferenciran, srednje diferenciran, slabo diferenciran in nediferenciran tip.<ref name=":3" />
==== Dobro diferenciran HCCKJC ====
Ta je najpogostejši v majhnih tumorjih v zgodnjem stadiju (< 2 cm) in redek v napredovalih tumorjih. Lezija je sestavljena iz celic z blago atipijo in povečanim razmerjem jedro : citoplazma v tankem trabekularnem vzorcu, pogosto s psevdožleznimi strukturami. Maščobna sprememba je pogosta. V večini tumorjev s premerom > 3 cm je dobro diferenciran karcinom viden le na obrobju, če sploh.<ref name=":3" />
==== Srednje diferenciran HCCKJC ====
Srednje diferenciran HCCKJC je najpogostejši v tumorjih, katerih premer je večji od 3 cm. Označuje ga trabekularna rast treh ali več celic v debelini. Tumorske celice imajo obilno eozinofilno citoplazmo in okrogla jedra z razločnimi jedrci. Psevdožlezni vzorec je pogost, psevdožleze pogosto vsebujejo žolč ali beljakovinsko tekočino.<ref name=":3" />
==== Slabo diferenciran HCCKJC ====
Slabo diferenciran HCCKJC, ki je izjemno redek v majhnih tumorjih v začetnem stadiju, raste v soliden vzorec brez razločnih sinusoidom podobnih krvnih prostorov. Samo režam podobne krvne žile so vidne v velikih tumorskih gnezdih. Neoplastične celice kažejo povečano razmerje jedro : citoplazma in pogosto srednji do obsežen pleomorfizem.<ref name=":3" />
==== Nediferenciran HCCKJC ====
Nediferencirane tumorske celice vsebujejo malo citoplazme, so vretenaste ali okrogle oblike in izkazujejo solidno rast.<ref name=":3" />
[[Paul Edmondson|Edmondson]] in [[David Steiner|Steiner]] sta klasificirala HCCKJC na lestvici s stopnjami od 1 do 4 na osnovi jedrne in celične atipije.<ref name=":3" />
HCCKJC se lahko histološko razlikuje znotraj enega vozliča. V pojmu histološke stopnje je večina primarnih rakastih vozličev, katerih premer je manjši od 1 cm, enotno dobro diferenciranih. 40 % vozličev s premerom od 1 do 3 cm je sestavljenih iz različnih tipov neoplastičnega tkiva z različnimi histološkimi stopnjami. Manj diferencirana tkiva so vedno znotraj, obkrožena z dobro diferenciranimi tumorji. Slabo diferencirana tkiva prevladajo, ko se premer tumorja povečana nad 3 cm. Stromalne spremembe med napredovanjem tumorja vključujejo povečano frekvenco neparnih arterij in kapilarizacijo sinusoidov. To sovpada s povečano arterijsko oskrbo na slikovni diagnostiki.<ref name=":3" />
== Zdravljenje ==
Obravnava bolnika s HCCKJC najboljše poteka v multidisciplinarnem timu.<ref name=":0" /> Temelj zdravljenja je radikalna jetrna operacija, vendar večina bolnikov zanjo ni primerna zaradi obsega tumorja ali stopnje jetrne okvare.<ref name=":1" />
=== Algoritmi zdravljenja ===
Prognoza HCCKJC odseva značilnosti tumorja (velikost, lokacijo, tumorsko biologijo) in stopnjo osnovne jetrne bolezni.<ref name=":0" /> Težko je narediti algoritem, saj se nova zdravljenja in njihove indikacije spreminjajo zelo hitro, terapevtski pristopi pa se razlikujejo glede na dostopnost metod.<ref name=":1" />
=== Klasifikacija ===
Zamejitvene klasifikacije za zdravljenje so zapletene, saj veliko teh sistemov ([[TNM]], [[AJCC/UICC]]) temelji na kirurških najdbah.<ref name=":1" />
[[Klasifikacija BCLC]] je glavni pristop k HCCKJC in klasificira bolnike s HCCKJC v štiri stadije: zgodnji, srednji, napredovali in terminalni.<ref name=":1" />
Mnogo se jih s nekaterimi principi algoritma ne strinja. Večina omejitev BCLC se navezuje na stadija B in C:
* [[Milanski kriteriji|Milanski oz. Mazzaferrijevi kriteriji]] za presaditev pri HCCKJC (npr. posamičen tumor ≤ 5 cm ali do trije tumorji, vsi ≤ 3 cm) niso eksplicitno vključeni, čeprav so široko sprejeti. Glede na BCLC kriterij so kandidati za presaditev samo bolniki s tremi vozliči ≤ 3 cm in brez pridruženih bolezni. Razpravlja se o razširitvi kriterijev za presaditev za HCCKJC, o uporabnosti Milanskih kriterijev ni razprav.<ref name=":1" />
* BCLC ne opredeli vrednosti operacije za določene podskupine bolnikov s HCCKJC, ki bi imeli korist od tega pristopa, vključno z bolniki, ki so opredeljeni kot »zgodnji stadij« (s posameznimi tumorji > 2 cm ali multiplimi vozliči) in »srednjim stadijem« (bolniki z večvozličnimi tumorji, ampak dobrim [[Performance status|''performance'' statusom]]).
V veliki multicentrični študiji med 2046 bolniki s HCCKJC, ki so bili operirani v visoko volumskih centrih, jih polovica ni bila usmerjenih po BCLC, vendar je bilo preživetje dosti boljše, kot je predvidel BCLC (5-letno preživetje je bilo 61 % za stadij 0/A, 57 % za stadij B in 38 % za bolnike s stadijem C, skupna 90-dnevna smrtnost je bila < 3 %).<ref name=":1" />
Veliki tumorji ne vplivajo na preživetje, kadar ni vraščanja v žile (npr. T1 tumorji glede na TNM zamejitev AJCC/UICC). Bolniki s T2 tumorji (posamičen tumor z vraščanjem v žile ali multipli tumorji, ne večji od 5 cm) so kandidati za operacijo, kadar to dovoljuje jetrna funkcija. Drugi so pokazali korist operacije pri bolnikih s posameznim HCCKJC, večjim od 5 cm v premeru in pri izbranih bolnikih s tumorjem ≥ 10 cm.<ref name=":1" />
Jetrna funkcija je ocenjena glede na [[Child-Turcotte-Pugh|kriterij Child-Pugh]].<ref name=":1" />
Konsenz na kongresu [[AHPBA]]/AJCC leta 2010 je svetoval uporabo BCLC pri internističnih bolnikih z napredovalo jetrno boleznijo, ki niso kandidati za presaditev ali operacijo (z nasvetom o pazljivosti glede bolnikov s stadijem B in C, od katerih so morda primerni za operacijo ali presaditev) in zaključil, da je AJCC/UICC klasifikacija veljavna zamejitev HCCKJC pri bolnikih, ki so bili operirani.<ref name=":1" />
=== Operacija ===
Potencialno kurativna jetrna operacija je optimalno zdravljenje za bolnike s HCCKJC, ki imajo primerno jetrno funkcijo. Idealen bolnik za operacijo ima posamičen HCCKJC, omejen na jetra, brez vraščanja v jetrno žilje, nima portalne hipertenzije in ima dobro ohranjeno jetrno funkcijo. Dolgoročno preživetje brez ponovitve bolezni je višje od 40 % in 5-letno preživetje znaša tudi 90 % pri skrbno izbranih bolnikih.<ref name=":1" />
Predoperativna ocena mora obsegati lokalno omejenost oz. razsoj bolezni, in ali anatomske razmere in jetrna funkcija omogočajo operacijo.<ref name=":1" />
Ni splošnega pravila primernosti za operacijo glede na samo velikost tumorja. Bolniki s posamičnim HCCKJC brez vraščanja v žile imajo podobno verjetnost preživetja ne glede na velikost tumorja, čeprav imajo bolniki z manjšimi tumorji nekoliko boljše preživetje.<ref name=":1" />
Glede na AJCC/UICC zamejitveni sistem za HCCKJC, večina stadije IIIB, IIIC, IVA ali IVB smatra kot z operacijo neozdravljive. Ti stadiji so določeni glede na vraščanje v glavne portalne ali hepatične vene, direktno vraščanje v organe (razen [[žolčnik]]<nowiki/>a), infiltracijo visceralnega peritoneja, [[Bezgavka|bezgavk]] ter oddaljenimi zasevki.<ref name=":1" />
Operacija za stadije IIIB, IIIC in IVA pride v poštev pri zelo redkih in izbranih bolnikih, in v le visoko volumskih centrih. Klinična korist in dolgoročno preživetje sta dosegljiva pri le redkih bolnikih.<ref name=":1" />
=== Presaditev jeter ===
Primerna je za bolnike z zgodnjo fazo HCCKJC in napredovalo jetrno boleznijo – za tiste, ki ne bi prenesli operacije ali imajo posamezen HCCKJC ≤ 5 cm v premeru ali do tri ločene lezije, od katerih nobena ni večja od 3 cm, brez dokazov za makroskopsko žilno vraščanje in so brez lokalnih in oddaljenih zasevkov – upošteva se Milanske kriterije.<ref name=":1" />
Glavna pomanjkljivost presaditve (poleg doživljenjskega jemanja [[Imunosupresiv|zaviralcev imunske odzivnosti]] in njihovih tveganj) je dolgo čakanje na donorski organ. Pomanjkanje organov je v ZDA vplivalo na oblikovanje sheme, po kateri ima prioriteto najbolj bolan človek.<ref name=":1" />
=== Lokalne ablacijske metode ===
==== RFARadiofrekvečna ablacija ====
RFA pomeni lokalno dovajanje radiofrekvenčne termalne energije na lezijo. Visokofrekvenčni izmenični tok se premika v vrha elektrode v okolno tkivo. Ko [[Ion|ioni]] v tkivu poskušajo slediti spremembam v smeri izmeničnega toka, njihovo gibanje povzroči [[trenje]], ki segreva tkivo. Ko se temperatura v tkivu dvigne nad 60ºC, celice začnejo odmirati, kar vodi v nekrozo v področju ob elektrodi.<ref name=":1" />
RFA je možnost za bolnike z lokalno omejenim tumorjem, ki niso primerni za operacijo. Ni absolutne tumorske velikosti, nad katero RFA ne bi smeli izvajati, vendar so rezultati najboljši pri bolnikih s posamičnim tumorjem, katerega premer znaša manj kot 4 cm. Pri bolnikih s cirozo nekateri kliniki omejujejo RFA na te z Child-Pugh razredoma A in B. RFA je lahko tudi premostitvena terapija, ki zmanjša delež izpada zaradi napredovanja tumorja.<ref name=":1" />
Korist RFA pri bolnikih s potencialno operativno ozdravljivim HCCKJC ostaja kontroverzna. Večina kinikov meni, da je operacija boljša, če je izvedljiva.<ref name=":1" />
==== TAKETransarterijska kemoembolizacija ====
Glavna žilna oskrba HCCKJC izhaja iz hepatične arterije. Zato so se razvile tehnike, ki onemogočijo krvno zalogo tumorja ali vanj dovedejo citotoksično terapijo. TAKE vključuje injekcijo kemoterapevtika (z ali brez [[Lipiodol|lipiodola]] ali prokoagulanta) v hepatično arterijo. Lipiodol je oljno kontrastno sredstvo, ki povzroči intramuralno zadrževanje kemoterapevtika. Sodobnejše metode kemoembolizacije vključujejo uporabo polivinilskih alkoholnih [[Mikrosfera|mikrosfer]], ki izločajo zdravilo.<ref name=":1" /> Uporablja se za zdravljenje velikih neoperabilnih tumorjev, ki niso primerni za RFA. Uporablja se tudi kot premostitvena terapija za neoperabilne tumorje in lokalne ponovitve KJC.<ref name=":1" />
Južnokorejske smernice dajejo široke indikacije za TAKE zaradi visoke prevalence hepatitisa B v njihovi populaciji. Vključujejo zdravljenje bolnikov z dobrim performance statusom in HCCKJC brez makrovaskularnega vraščanja ali zunajjetrnega širjenja, ki niso primerni za operacijo, presaditev, RFA ali perkutano ablacijo z etanolom.<ref name=":1" /> ▼TAKE se uporablja za zdravljenje velikih neoperabilnih tumorjev, ki niso primerni za RFA. Uporablja se tudi kot premostitvena terapija za neoperabilne tumorje in lokalne ponovitve HCC.<ref name=":1" />
▲Južnokorejske smernice dajejo široke indikacije za TAKE zaradi visoke prevalence hepatitisa B v njihovi populaciji. Vključujejo zdravljenje bolnikov z dobrim performance statusom in HCC brez makrovaskularnega vraščanja ali zunajjetrnega širjenja, ki niso primerni za operacijo, presaditev, RFA ali perkutano ablacijo z etanolom.<ref name=":1" />
Absolutne kontraindikacije za TAKE vključujejo trombozo portalne vene, [[Encefalopatija|encefalopatijo]] in zaporo odtoka žolča. Relativne kontraindikacije so:
* ascites, krvavitev iz varic, huda trombocitopenija.<ref name=":1" />
==== Transarterijska kemoembolizacija z radiofrekvenčno ablacijo ====
==== TAKE z RFA ====
Kombiniranje RFA in TAKE lahko teoretično preseže omejitve RFA. Ni dokaza, da je kombinacija boljša kot TAKE sam.<ref name=":1" />
=== Radioterapija in stereotaktična radioterapija ===
HCCKJC je radiosenzibilen tumor, vendar je v organu, ki je zelo radiosenzibilen. Jetra lahko prenesejo sevanje približno 20 [[Gray (enota)|Gy]]. Novejše [[Stereotaksija|stereotaktične]] tehnike omogočijo obsevanje z do 100 Gy. [[Teleradioterapija]] in stereotaktična RT sta primerni za bolnike s trombozo portalne vene.<ref name=":1" />
=== Radioembolizacija ===
=== Molekularno usmerjena terapija – sorafenib ===
Multicentrična evropska randomizirana študija SHARP je prikazala skromno, vendar statistično pomembno preživetje za [[sorafenib]] (večtarčni [[Zaviralec tirozin kinaz|zaviralec tirozinske kinaze]]) glede na podporne ukrepe pri bolnikih s napredovalim HCCKJC. Ti podatki so sorafenib uvedli kot monoterapijo pri napredovalem HCCKJC. Nove študijo preverjajo učinkovitost kombinacije sorafeniba in [[Doksorubicin|doksorubicina]]. Rezultati študij o sorafenibu kot dodatku k nekirurškim lokalnim terapijam so razočaranje.<ref name=":1" />
=== Citotoksična kemoterapija ===
[[Kemoterapija]] se pri bolnikih s HCCKJC ne uporablja rutinsko:
* HCCKJC je odporen na kemoterapijo, verjetno zaradi izražanja visokega deleža genov za proteine [[p-glikoprotein]], [[glutation-S-transferaza]], proteine toplotnega šoka in [[Mutacija|mutacij]] v [[p53]].
* Težko je oceniti korist kemoterapije pri bolnikih z napredovalim HCCKJC, saj preživetje ni določeno z agresivnostjo tumorja ali z učinkom sistemskega zdravljenja, ampak s stopnjo jetrne okvare. Sistemsko kemoterapijo običajno slabo prenašajo bolniki s hudo jetrno okvaro.
* Klinične študije kemoterapije pri napredovalem HCCKJC so bile izvedene na različnih populacijah. Kot primer, bolniki v azijskih študijah so mlajši, z dobro uravnano jetrno cirozo zaradi pogostejšega hepatitisa B kot hepatitisa C. Severnoameriški in evropski bolniki so tipično starejši kot 60 let, z alkoholno cirozo, pogostejšim hepatitisom C kot B in sočasnimi boleznimi. To se povezuje s prenašanjem kemoterapije, odmerkom in poročanim profilom stranskih učinkov. V študijah, ki imajo stroge pogoje za vstop, so ti rezultati uporabni samo za manjšino zahodnih bolnikov, ki imajo dobro ohranjeno jetrno funkcijo. Kemoterapija je manj učinkovita pri bolnikih s hudo cirozo. Zahodne smernice je ne priporočajo.<ref name=":1" />
Ponovna aktivacija virusnih hepatitisov se lahko zgodi pri bolnikih s HCCKJC, ki prejemajo intenzivno kemoterapijo, zato je pomembno vzdrževati protivirusno zdravljenje.<ref name=":1" />
== Sklici ==
| 