Mesto obstaja že od rimskih časov, pod imenom Scupi se je v 1. stoletju p.n.e. od vojaškega tabora razvilo v kolonijo in pozneje v mesto. V srednjem veku je bilo mesto v sestavi bizantinskega in bolgarskega cesarstva ter srbske kraljevine vse do leta 1392, ko so ga zavzamejozavzeli Turki, ki ga preimenujejopreimenovali v Üsküp.
Turška vladavina traja večje kottrajala 500520 let. V tem času je bilo mesto upravni sedež najprej üsküpskega pašasandžaka in pozneje kosovskega vilajeta, šteještelo je od 30.000 do 60.000 prebivalcev. Številne mošeje, hani in hamami v starem delu mesta danes pričajo o tem. Razvoj mesta je nenadoma leta 1689 prekinil velik požar in uničenje med drugo avstrijsko-turško vojno. Ponovno si opomoreje opomoglo šele v XIX stoletju.
Leta 1912 med balkanskima vojnama Skopje padega podje zavzela srbski nadzorvojska, po koncu prve svetovne vojne postaneje postalo del novo osnovane Kraljevine Srbov, Hrvatov in Slovencev (Kraljevina Jugoslavija, 1929). PostanePostalo je glavno mesto vardarske banovine, ene od devetih regij. Razvoj se je nadaljeval pod evropskim vplivom, začela se je industrializacija. Med drugo svetovno vojno so ga zavzeli Bolgari, leta 1944 so ga osvobodili partizani.
PostanePostalo je glavno mesto Demokratične Makedonije (Socialistična Republika Makedonija, 1963) v sestavi Demokratične Federativne Jugoslavije (Socialistična Federativna Republika Jugoslavija, 1963). Mesto se je hitro razvijalo po drugi svetovni vojni. Leta 1949 je bila ustanovljena prva makedonska univerza s tremi fakultetami.
Leta 1963 ga je prizadel potres katastrofalnih razsežnosti, ki je zahteval 1.070 žrtev ter razrušil 80% stavb. Obnova, ki je trajala več deset let je oblikovala mesto po urbanističnih konceptih iz poznih šestdesetih let (Kenzo Tange, Adolf Ciborowsky).
